М-холиноблокаторы¶
М-холиноблокаторы (мускариновые холинолитики, парасимпатолитики) — группа лекарственных средств, конкурентно блокирующих мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (М-холинорецепторы), тем самым нарушая передачу нервного импульса в холинергических синапсах парасимпатической нервной системы. Препараты этой группы ослабляют или полностью устраняют эффекты ацетилхолина и других холиномиметиков на органы-мишени: снижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мочевого пузыря и желчевыводящих путей, уменьшают секрецию желез (слюнных, потовых, бронхиальных, желудочной), повышают частоту сердечных сокращений, расширяют зрачок и нарушают аккомодацию глаза.
¶Механизм действия
М-холинорецепторы — это G-белок-связанные рецепторы, реагирующие на ацетилхолин. Выделяют пять подтипов (M1–M5), различающихся по локализации и фармакологическим свойствам:
| Подтип | Основная локализация | Эффект возбуждения |
|---|---|---|
| M1 | Ганглии, желудок (обкладочные клетки), ЦНС | Стимуляция секреции соляной кислоты, нейропередача |
| M2 | Сердце (предсердия), гладкая мускулатура | Брадикардия, снижение сократимости |
| M3 | Гладкая мускулатура, слёзные и слюнные железы, глаз | Спазм, секреция, миоз, аккомодация |
| M4 | ЦНС, гладкая мускулатура | Торможение передачи |
| M5 | ЦНС (сетчатка, вентральная область покрышки) | Центральные эффекты |
М-холиноблокаторы обратимо связываются с активным центром рецептора, не активируя его, и препятствуют связыванию ацетилхолина. Выраженность эффекта зависит от сродства препарата к определённым подтипам и от дозы.
¶Классификация
По химической структуре и происхождению м-холиноблокаторы делят на три группы:
- Третичные амины природного происхождения — атропин, скополамин (гиосциамин). Выделяются из растений семейства паслёновых (блададур, белена, дурман). Способны проникать через гематоэнцефалический барьер, вызывая центральные эффекты.
- Синтетические третичные амины — метацин (метацин), платифиллин, бипериден. Менее липофильны, чем природные, но всё же проникают в ЦНС в некоторой степени.
- Кватернизерованные амины (четвертичные аммониевые основания) — метацин-нитрат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, оксифеноний, пирензепин, дитротропия. Заряжены положительно и плохо преодолевают гематоэнцефалический барьер, действуя преимущественно периферически.
По избирательности действия выделяют неселективные (атропин и большинство классических препаратов) и селективные по отношению к подтипам рецепторов (пирензепин — M1-селективный; тиотропия — M1/M3-преимущественно).
¶Основные представители
¶Атропин
Главный представитель группы. Алкалоид растений рода Atropa, Hyoscyamus, Datura. Действует на все подтипы М-холинорецепторов. В малых дозах вызывает тахикардию, в больших — парализует вагусные влияния на сердце. Снимает спазм гладкой мускулатуры, уменьшает секрецию желез, вызывает мидриаз (расширение зрачка) и паралич аккомодации. В токсических дозах вызывает возбуждение ЦНС с последующим параличом дыхания.
¶Скополамин
По действию сходен с атропином, но более выражен его седативный и амнестический эффект. Применяется для премедикации перед наркозом, при укачивании, болезни Меньера.
¶Метацин
Синтетический препарат, по спазмолитическому действию превосходит атропин, но меньше влияет на ЦНС. Применяется при язвенной болезни, бронхоспазме, для премедикации.
¶Платифиллин
Слабее атропина, но эффективен при почечной и печёночной колике, спазмах ЖКТ. Входит в состав комбинированных препаратов («Спазмалгон»).
¶Ипратропия бромид и тиотропия бромид
Кватернизованные производные, применяемые ингаляционно при хронической обструктивной болезни лёгких и бронхиальной астме. Действуют местно, минимально всасываясь в системный кровоток.
¶Пирензепин
M1-селективный антагонист, снижающий секрецию соляной кислоты без выраженного влияния на сердце и гладкую мускулатуру. Использовался при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
¶Показания к применению
- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в комплексной терапии)
- Бронхоспазм, ХОБЛ, бронхиальная астма (ингаляционные формы)
- Спазмы гладкой мускулатуры ЖКТ, желчных и мочевыводящих путей
- Брадикардия, AV-блокада
- Отравление ингибиторами холинэстеразы и фосфорорганическими соединениями (применяется атропин)
- Офтальмология: для расширения зрачка при обследовании, при иридоциклите
- Премедикация перед наркозом и хирургическими вмешательствами
- Укачивание, болезнь Меньера (скополамин)
¶Побочные эффекты и противопоказания
Характерные побочные реакции связаны с блокадой М-холинорецепторов: сухость во рту, тахикардия, мидриаз и нарушение аккомодации (нечёткое зрение вблизи), запоры, задержка мочеиспускания, снижение потоотделения, головокружение, спутанность сознания (особенно у пожилых).
Противопоказания: закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы с нарушением оттока мочи, беременность, период лактации (для ряда препаратов), тяжёлые заболевания сердца, миастения.
¶Отравление м-холиноблокаторами
Избыточное поступление атропина и родственных веществ вызывает так называемую «атропиновую лихорадку»: сухость кожи и слизистых, тахикардия, гиперемия, расширение зрачков, галлюцинации, судороги, кома. Антидотом служит пралидоксим (реактиватор холинэстеразы) в сочетании с диазепамом при возбуждении; при тяжёлой интоксикации проводится симптоматическая терапия.
¶История
Первым М-холиноблокатором, вошедшим в медицинскую практику, стал атропин — в 1831 году немецкий химик Р. Брандес выделил его из белладонны. В 1867 году А. Бейер синтезировал атропин, что позволило наладить его массовое производство. Скополамин был выделен в 1833 году Л. Гейбнером. В XX веке созданы синтетические аналоги с повышенной избирательностью действия, а в конце века — ингаляционные формы для лечения ХОБЛ.
Источники:
- Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд.
- Гаевский М. Д., Белоусов А. Б. Фармакология. — Учебник для вузов.
- Рудзитис Г. Е., Фомин А. Г. Фармакология. Учебное пособие.
- Данные Государственного реестра лекарственных средств РФ.