Холинолитики: механизм действия и применение¶

Холинолитики (также антихолинергические средства, холиноблокаторы) — группа лекарственных средств, блокирующих передачу нервного импульса в синапсах, где медиатором является ацетилхолин. Действие этих препаратов основано на конкурентном или необратимом связывании с холинорецепторами, в результате чего ацетилхолин утрачивает способность вызывать физиологический ответ. Термин объединяет вещества разного происхождения — как природные алкалоиды растительного сырья, так и синтетические соединения, применяемые в неврологии, офтальмологии, пульмонологии, гастроэнтерологии и анестезиологии.

¶История

Первым известным холинолитиком стал атропин — алкалоид, содержащийся в растениях семейства паслёновых: красавке, белене, дурмане. Их токсические свойства были известны ещё в античности; в средневековой Европе отравления «беленой» описывались в медицинских трактатах. Чистый атропин выделил в 1831 году немецкий фармацевт Филипп Лоренц Гейгер, а его химическая структура была установлена в конце XIX века.

В 1867 году немецкий физиолог Рудольф Келликер и независимо от него в 1869 году русский физиолог Иван Михайлович Сеченов показали, что атропин блокирует передачу возбуждения в вегетативных ганглиях и на окончаниях парасимпатических нервов. Работы Сеченова по «центральным тормозным влияниям» и изучению действия атропина на спинной мозг заложили основы представлений о холинергической передаче. В 1914 году английский фармаколог Генри Дейл доказал, что ацетилхолин является медиатором в нервно-мышечных и вегетативных синапсах, что окончательно объяснило механизм действия холинолитиков.

В XX веке были синтезированы платифиллин, скополамин (выделен из растений рода Scopolia), а затем большая группа синтетических препаратов — апрофен, димедрол (обладающий также антигистаминным действием), тропикамид, пирензепин, ипратропий, тиотропий. В 1940-х годах появились центральные холинолитики — тригексифенидил (циклодол) и бипериден, применяемые при паркинсонизме.

¶Классификация

Холинолитики разделяют по нескольким признакам.

По локализации действия:

Периферические — действуют на М- и Н-холинорецепторы внутренних органов, сосудов, мышц, глаз.
Центральные — проникают через гематоэнцефалический барьер и влияют на холинергические структуры головного мозга.

По типу блокируемых рецепторов:

М-холинолитики (атропин, скополамин, платифиллин, пирензепин, ипратропий, тиотропий, тропикамид) — преобладают в клинической практике.
Н-холинолитики (ганглиоблокаторы — гексаметоний, пентамин; миорелаксанты — тубокурарин, пипекуроний).
Смешанного действия — блокируют оба типа рецепторов.

По происхождению выделяют природные алкалоиды, полусинтетические и синтетические производные.

¶Механизм действия

Ацетилхолин выделяется в синаптическую щель и взаимодействует с холинорецепторами постсинаптической мембраны. М-холинорецепторы относятся к метаботропным рецепторам, связанным с G-белками; их активация приводит к изменению активности аденилатциклазы, фосфолипазы C и уровня внутриклеточного кальция. Н-холинорецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы.

Холинолитик, связываясь с рецептором, препятствует взаимодействию с ним ацетилхолина. Конкурентные блокаторы (атропин, скополамин) обратимо занимают активный центр; их эффект можно ослабить повышением концентрации ацетилхолина. Необратимые блокаторы образуют ковалентные связи и выключают рецептор на длительный срок.

¶Фармакологические эффекты

Периферические М-холинолитики вызывают:

расширение зрачка (мидриаз) и паралич аккомодации;
снижение секреции слюнных, бронхиальных, потовых и желудочных желёз;
расслабление гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих путей;
учащение сердечных сокращений (тахикардия);
уменьшение тонуса блуждающего нерва.

Центральные холинолитики снижают мышечную ригидность и тремор, уменьшают спастичность, оказывают седативное или психостимулирующее действие в зависимости от дозы и препарата.

¶Применение

Офтальмология. Тропикамид, циклопентолат, атропин применяются для расширения зрачка при диагностике глазного дна и при лечении спазма аккомодации, воспалительных заболеваний.

Пульмонология. Ипратропий и тиотропий входят в состав ингаляционных препаратов для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких.

Гастроэнтерология. Пирензепин избирательно блокирует М1-рецепторы и снижает секрецию соляной кислоты при язвенной болезни. Платифиллин и метацин применяются при спазмах кишечника, желчных и мочевых путей.

Неврология. Тригексифенидил и бипериден используются при паркинсонизме и экстрапирамидных расстройствах, вызванных нейролептиками. Скополамин применяется для профилактики морской болезни и послеоперационной тошноты.

Анестезиология. Атропин и метацин вводят перед операцией для предупреждения рефлекторной брадикардии и снижения секреции дыхательных путей.

Токсикология. Атропин — основное антидотное средство при отравлении фосфорорганическими соединениями и мускарином.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Типичные нежелательные реакции: сухость во рту, жажда, расширение зрачков и светобоязнь, нарушение мочеиспускания, запоры, тахикардия, головная боль, головокружение, у центральных препаратов — спутанность сознания, галлюцинации, особенно у пожилых.

Противопоказания: глаукома закрытоугольная, аденома предстательной железы с нарушением оттока мочи, стенозирующие заболевания кишечника, выраженная тахикардия, индивидуальная непереносимость.

¶Токсикология и передозировка

Отравление холинолитиками (в том числе при употреблении ягод белены, дурмана, красавки) проявляется сухостью кожи и слизистых, гиперемией лица, расширением зрачков, тахикардией, возбуждением, бредом, галлюцинациями, судорогами, в тяжёлых случаях — комой. Антидотом служат ингибиторы холинэстеразы (физостигмин, галантамин), которые повышают концентрацию ацетилхолина в синапсах и вытесняют блокатор из связи с рецептором.

¶Источники

Харкевич Д. А. Фармакология: учебник для медицинских вузов.
Машковский М. Д. Лекарственные средства.
Гудман Л., Гилман А. Фармакологические основы терапии.
Материалы по истории физиологии И. М. Сеченова.