Микофенолат как иммуносупрессивный препарат¶
Микофенолат — общее название группы иммуносупрессивных лекарственных средств, действующим веществом которых является микофеноловая кислота (МФК) или её производные. Препараты этой группы применяются преимущественно в трансплантологии для профилактики отторжения пересаженных органов, а также в терапии ряда аутоиммунных и иммуновоспалительных заболеваний. Основные представители — микофенолата мофетил (ММФ) и микофенолата натрий (кишечнорастворимая форма).
¶История открытия
Микофеноловая кислота была впервые выделена в 1893 году итальянским фармакологом Бартоломео Гозио из продуктов ферментации плесневых грибов рода Penicillium. Изначально вещество изучалось как антибиотик, однако выраженная антибактериальная активность у него отсутствовала. В 1960-х годах интерес к соединению возрос: были описаны его противовирусные, противоопухолевые и иммуносупрессивные свойства. В 1970-х годах исследователи обратили внимание на способность МФК подавлять синтез гуанозиновых нуклеотидов, что легло в основу понимания её механизма действия. Клиническое применение в трансплантологии началось в 1990-х годах: микофенолата мофетил был одобрен в США в 1995 году, а кишечнорастворимая форма натрия — позднее, в 2004 году.
¶Механизм действия
Микофеноловая кислота является селективным, неконкурентным и обратимым ингибитором фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Этот фермент катализирует ключевую стадию синтеза гуанозиновых нуклеотидов по de novo пути. Лимфоциты (T- и B-клетки) критически зависят именно от этого пути, тогда как большинство других клеток способны использовать альтернативный «путь спасения». В результате МФК избирательно подавляет пролиферацию лимфоцитов, тормозит образование антител и клеточный иммунный ответ, что и обеспечивает иммуносупрессивный эффект при относительно меньшем влиянии на другие ткани.
¶Лекарственные формы
| Препарат | Действующее вещество | Особенности |
|---|---|---|
| Микофенолата мофетил | ММФ (пролекарство) | Метаболизируется в ЖКТ и печени до МФК |
| Микофенолата натрий | МФК | Кишечнорастворимая оболочка, иной профиль побочных эффектов со стороны ЖКТ |
Микофенолата мофетил представляет собой пролекарство: после приёма внутрь он гидролизуется до активной микофеноловой кислоты. Кишечнорастворимая форма натрия высвобождает активное вещество в тонкой кишке, что снижает частоту желудочно-кишечных нежелательных реакций.
¶Применение
Основные показания:
- профилактика острого отторжения трансплантата почки, сердца, печени в сочетании с другими иммуносупрессантами (кальциневриновыми ингибиторами и глюкокортикоидами);
- лечение волчаночного нефрита;
- терапия при аутоиммунных заболеваниях — миастении, системной красной волчанке, некоторых васкулитах, псориазе;
- применение в детской трансплантологии и при ряде редких иммунных нарушений.
В схемах иммуносупрессии микофенолат обычно заменяет или дополняет азатиоприн и ингибиторы mTOR.
¶Фармакокинетика
После приёма внутрь МФК быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа (для мофетила — после метаболизма). В крови около 97–99 % вещества связывается с альбумином. Метаболизм происходит преимущественно в печени с образованием неактивного глюкуронида (МФКГ), который выводится почками. При почечной недостаточности возможно накопление метаболита, что требует коррекции дозы. Период полувыведения активного вещества составляет около 16–18 часов.
¶Побочные эффекты
Наиболее частые нежелательные реакции:
- желудочно-кишечные расстройства — диарея, тошнота, боли в животе;
- гематологические нарушения — лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
- повышенный риск инфекций, в том числе цитомегаловирусной и оппортунистических;
- повышение риска некоторых лимфопролиферативных заболеваний при длительном применении.
Требуется регулярный контроль формулы крови и функции печени. Препарат противопоказан при беременности из-за тератогенного действия; женщинам детородного возраста рекомендуется контрацепция.
¶Лекарственные взаимодействия
Микофенолат взаимодействует с антацидами и препаратами, содержащими магний и алюминий, которые снижают его всасывание. Совместное применение с ацикловиром и ганцикловиром повышает концентрацию обоих средств. Рифампицин и некоторые противосудорожные средства ускоряют метаболизм, снижая эффективность. Комбинация с другими иммуносупрессантами требует осторожного подбора доз.
¶Значение и статус
Микофенолат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, включая Россию. Он считается одним из базовых компонентов современной поддерживающей иммуносупрессии после трансплантации. В Российской Федерации зарегистрированы как оригинальные, так и воспроизведённые препараты (дженерики). Отпуск осуществляется по рецепту, применение контролируется врачами-трансплантологами и нефрологами.
Источники: данные клинических руководств по трансплантологии; инструкции по медицинскому применению микофенолата мофетила и натрия; публикации по фармакологии иммуносупрессантов; перечень ЖНВЛП.