Нервный гребень¶

Нервный гребень — это временная структура эмбриона позвоночных животных, представляющая собой совокупность клеток, которые отделяются от нервной трубки на ранних стадиях развития. Клетки нервного гребня обладают высокой миграционной способностью и дают начало широкому спектру производных, включая элементы периферической нервной системы, скелета лица, соединительной ткани, пигментные клетки и эндокринные структуры. Из-за своей многофункциональности нервный гребень часто называют «четвёртым зародышевым листком», наряду с эктодермой, энтодермой и мезодермой.

¶История открытия

Первые описания клеток, мигрирующих из области нервной трубки, относятся к середине XIX века. В 1868 году швейцарский эмбриолог Вильгельм Гисс (Wilhelm His) впервые описал «промежуточную массу» клеток между нервной трубкой и поверхностной эктодермой у куриных эмбрионов. Однако термин «нервный гребень» (нем. Neuralleiste) был введён в 1907 году немецким анатомом и эмбриологом Гансом Шпеманом, который изучал индукционные взаимодействия в развитии амфибий. В 1920-х годах американский эмбриолог Свен Хёрстадиус (Sven Hörstadius) провёл серию экспериментов на морских ежах и амфибиях, показав, что клетки нервного гребня являются мультипотентными и способны дифференцироваться в различные типы тканей. Значительный вклад в понимание миграции и дифференцировки клеток нервного гребня внесли работы британского биолога Николь ле Дуарен (Nicole Le Douarin) в 1960–1970-х годах, которая использовала метод пересадок клеток между эмбрионами перепела и цыплёнка для отслеживания судьбы клеток нервного гребня.

¶Развитие и формирование

¶Индукция и образование

Нервный гребень формируется в процессе нейруляции — стадии эмбриогенеза, когда из эктодермы образуется нервная пластинка, которая затем сворачивается в нервную трубку. Клетки нервного гребня возникают на границе между нервной пластинкой и поверхностной эктодермой. Их индукция происходит под действием сигнальных молекул, таких как BMP (костные морфогенетические белки), Wnt (белки, регулирующие клеточную пролиферацию и дифференцировку) и FGF (факторы роста фибробластов). Взаимодействие этих сигналов запускает экспрессию генов-маркеров нервного гребня, включая гены семейства Snail (Snail1, Snail2), FoxD3, Sox9 и Sox10. После индукции клетки нервного гребня претерпевают эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), в ходе которого они теряют межклеточные контакты, приобретают подвижность и начинают мигрировать.

¶Миграция

Миграция клеток нервного гребня происходит по строго определённым путям, которые различаются в зависимости от региона тела (головной, туловищный, сердечный и крестцовый отделы). Клетки мигрируют как по дорсальному пути (между нервной трубкой и поверхностной эктодермой), так и по вентральному пути (через переднюю часть сомитов). Миграция направляется молекулами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и ламинин, а также хемоаттрактантами и репеллентами (например, сигналы Slit, Netrin, Semaphorin). У человека миграция клеток нервного гребня начинается на 3–4-й неделе эмбрионального развития и завершается к 5–6-й неделе.

¶Дифференцировка

После достижения целевых участков клетки нервного гребня дифференцируются в зависимости от локальных сигналов. Ключевыми факторами, определяющими судьбу клеток, являются транскрипционные факторы (например, MITF для меланоцитов, Phox2b для нейронов, Sox10 для глиальных клеток) и сигнальные молекулы микроокружения (BMP, Wnt, Shh). Нарушение этих процессов может приводить к образованию опухолей, таких как нейробластома и меланома.

¶Производные нервного гребня

Клетки нервного гребня дают начало чрезвычайно разнообразным структурам, которые можно разделить на несколько основных категорий:

¶Периферическая нервная система

Нейроны и глиальные клетки спинномозговых и вегетативных ганглиев (симпатических, парасимпатических, энтеральных).
Шванновские клетки — глиальные клетки, формирующие миелиновую оболочку аксонов периферических нервов.
Сенсорные нейроны дорсальных корешковых ганглиев.

¶Скелет и соединительная ткань головы

Кости и хрящи лицевого черепа (челюсти, скуловые кости, носовые раковины, ушные косточки, часть черепных костей).
Соединительная ткань лица, включая дерму кожи, мышцы (частично), сухожилия, связки.
Стоматологические структуры: дентин зубов, периодонтальная связка, цемент корня зуба.

¶Пигментные клетки

Меланоциты — клетки, синтезирующие пигмент меланин, которые мигрируют в кожу, волосяные фолликулы, радужку глаза, внутреннее ухо и мозговые оболочки.

¶Эндокринные и параэндокринные структуры

Мозговое вещество надпочечников — хромаффинные клетки, секретирующие адреналин и норадреналин.
Клетки каротидных телец (хеморецепторы) и ультимобранхиальных телец (секретируют кальцитонин).
Энтеральные нейроны и часть клеток APUD-системы (диффузная нейроэндокринная система).

¶Другие производные

Гладкие мышцы сосудов головы (частично).
Клетки роговицы глаза (эндотелий и строма).
Менингеальные оболочки переднего мозга (частично).
Соединительная ткань слюнных, слёзных и щитовидной желёз.

¶Классификация по регионам

Нервный гребень традиционно подразделяют на четыре основных региона, каждый из которых даёт начало определённым структурам:

Головной (краниальный) нервный гребень — формирует скелет и соединительную ткань лица, часть черепных нервов, ганглии черепных нервов, меланоциты головы, часть эндокринных клеток.
Туловищный нервный гребень — даёт начало спинномозговым ганглиям, симпатическим и парасимпатическим ганглиям, шванновским клеткам, меланоцитам кожи, мозговому веществу надпочечников.
Сердечный нервный гребень — участвует в формировании перегородки между аортой и лёгочным стволом, а также гладкой мускулатуры крупных артерий.
Крестцовый нервный гребень — даёт начало энтеральным нейронам и ганглиям в области таза и задней кишки.

¶Клиническое значение

Нарушения развития нервного гребня лежат в основе группы заболеваний, называемых нейрокристопатиями. К ним относятся:

Болезнь Гиршпрунга — отсутствие ганглиев в дистальном отделе толстой кишки из-за нарушения миграции энтеральных нейронов. Проявляется хроническим запором и мегаколоном.
Синдром CHARGE — комплекс аномалий (колобома, пороки сердца, атрезия хоан, задержка роста, аномалии ушей и др.), связанный с мутациями в гене CHD7.
Синдром Ваарденбурга — нарушение пигментации (белая прядь волос, гетерохромия радужки), глухота, связанное с мутациями в генах PAX3, MITF, SOX10.
Нейрофиброматоз типа 1 (болезнь Реклингхаузена) — множественные доброкачественные опухоли из шванновских клеток и других производных нервного гребня, вызванные мутациями в гене NF1.
Меланома — злокачественная опухоль из меланоцитов, производных нервного гребня.
Нейробластома — злокачественная опухоль симпатической нервной системы, возникающая из клеток нервного гребня.
Челюстно-лицевые аномалии — расщелины губы и нёба, гипоплазия челюстей, аномалии зубов, связанные с нарушением миграции или дифференцировки клеток краниального нервного гребня.

¶Эволюционное значение

Нервный гребень является ключевой инновацией в эволюции позвоночных. Считается, что именно появление этой структуры позволило позвоночным развить сложный лицевой скелет, челюсти, органы чувств и периферическую нервную систему. У бесчерепных (ланцетник) и оболочников (асцидии) нервный гребень отсутствует, хотя у них обнаружены гомологичные клетки, мигрирующие из области нервной трубки, но не дающие такого разнообразия производных. Эволюционно нервный гребень возник, вероятно, из клеток, которые у предков позвоночных выполняли функции пигментации и сенсорной иннервации, а затем приобрели способность к дифференцировке в скелетные и соединительнотканные элементы.

¶Методы исследования

Для изучения нервного гребня используются различные экспериментальные подходы:

Метод пересадок (квайл-чик-химеры) — позволяет отслеживать миграцию клеток по маркерам.
Генетические линии (трансгенные мыши с флуоресцентными маркерами, например, Sox10-GFP).
Культуры клеток нервного гребня in vitro для изучения дифференцировки.
Методы редактирования генома (CRISPR/Cas9) для анализа функций генов, участвующих в развитии нервного гребня.
Иммуногистохимия и гибридизация in situ для выявления экспрессии маркерных генов.

¶См. также

Нейруляция
Нервная трубка
Эпителиально-мезенхимальный переход
Нейрокристопатии

¶Источники

Le Douarin N. M., Kalcheim C. The Neural Crest. — 2nd ed. — Cambridge University Press, 1999.
Hall B. K. The Neural Crest in Development and Evolution. — Springer, 1999.
Gilbert S. F. Developmental Biology. — 12th ed. — Sinauer Associates, 2019.
Bronner M. E., LeDouarin N. M. Development and evolution of the neural crest: an overview // Developmental Biology. — 2012. — Vol. 366, No. 1. — P. 2–9.
Simões-Costa M., Bronner M. E. Establishing neural crest identity: a gene regulatory recipe // Development. — 2015. — Vol. 142, No. 2. — P. 242–257.
Баранов В. С., Кузнецова Т. В. Эмбриология человека. — М.: Медицина, 2007.