Пемигатиниб

Пемигатиниб — это противоопухолевый лекарственный препарат, относящийся к классу ингибиторов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR). Применяется для лечения определённых видов рака, в первую очередь холангиокарциномы (рака желчных протоков), у пациентов с выявленными генетическими изменениями в генах FGFR.

История

Пемигатиниб был разработан американской биотехнологической компанией Incyte Corporation. Разработка началась в 2010-х годах в рамках поиска селективных ингибиторов FGFR, способных блокировать сигнальные пути, активируемые при мутациях или амплификациях этих рецепторов. В 2019 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило пемигатинибу статус «прорывной терапии» (Breakthrough Therapy) для лечения холангиокарциномы с мутациями FGFR2. В апреле 2020 года FDA одобрило препарат для лечения взрослых пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком желчных протоков, у которых обнаружены слияния генов FGFR2, и которые ранее получили хотя бы одну линию системной терапии. В 2022 году препарат был одобрен в Европейском союзе (Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA) и в ряде других стран, включая Японию. В России препарат не зарегистрирован по состоянию на 2024 год, однако может применяться в рамках клинических исследований или по решению врачебной комиссии при индивидуальном ввозе.

Механизм действия

Пемигатиниб является обратимым ингибитором тирозинкиназной активности рецепторов FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Он конкурирует с аденозинтрифосфатом (АТФ) за связывание с АТФ-связывающим карманом киназного домена рецептора. Блокируя передачу сигнала от FGFR, препарат подавляет пролиферацию, ангиогенез и выживание опухолевых клеток, которые зависят от активирующих мутаций или слияний генов FGFR. Наиболее клинически значимой мишенью является FGFR2, так как слияния этого гена (например, FGFR2-BICC1) являются драйверными мутациями при холангиокарциноме.

Показания к применению

Основным показанием для пемигатиниба является местно-распространённая или метастатическая холангиокарцинома (рак желчных протоков) у взрослых пациентов с выявленными слияниями генов FGFR2, прогрессирующая после предшествующей системной терапии. Препарат также изучается при других типах опухолей с мутациями FGFR, включая уротелиальный рак, рак желудка, рак лёгкого, глиобластому и миелоидные новообразования, но эти показания не одобрены регуляторами.

Эффективность

Клинические исследования, в частности исследование FIGHT-202 (фаза II), показали, что у пациентов с холангиокарциномой и слияниями FGFR2, получавших пемигатиниб, общая частота объективного ответа (ORR) составила около 35–36%, а медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — около 7–9 месяцев. Время достижения ответа составило в среднем 2–3 месяца. У некоторых пациентов наблюдался длительный контроль заболевания, вплоть до нескольких лет. Препарат показал активность даже у пациентов, ранее получавших несколько линий терапии.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами пемигатиниба являются:

• Гиперфосфатемия (повышение уровня фосфатов в крови) — встречается у большинства пациентов, связана с ингибированием FGFR в почечных канальцах. Требует диетических ограничений (низкофосфатная диета) и, при необходимости, назначения фосфат-связывающих препаратов.
• Стоматит (воспаление слизистой оболочки рта) — часто, может быть тяжёлым.
• Диарея.
• Сухость кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия).
• Нарушения ногтей (онихолизис, паронихия).
• Утомляемость.
• Алопеция (выпадение волос).
• Гипонатриемия (снижение уровня натрия в крови).
• Повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ).
• Кератопатия (поражение роговицы глаза) — встречается реже, но требует офтальмологического наблюдения.

Серьёзные побочные эффекты включают отслойку сетчатки, интерстициальное заболевание лёгких, желудочно-кишечные кровотечения и тромбоэмболии. Лечение обычно требует коррекции дозы, временного прерывания или отмены препарата.

Противопоказания

Пемигатиниб противопоказан при:

• Повышенной чувствительности к любому компоненту препарата.
• Беременности и грудном вскармливании (препарат обладает тератогенным действием).
• Тяжёлых нарушениях функции печени или почек (требуется коррекция дозы).
• Одновременном применении с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин) — может снижать концентрацию пемигатиниба в плазме.

Лекарственные взаимодействия

Пемигатиниб метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 цитохрома P450. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок) может повышать концентрацию пемигатиниба в крови, увеличивая риск токсичности. Совместное применение с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный) может снижать его эффективность. Препарат также может повышать концентрацию субстратов CYP3A4 (например, мидазолам, симвастатин).

Форма выпуска и дозировка

Пемигатиниб выпускается в виде таблеток по 4,5 мг и 9 мг. Стандартная рекомендованная доза составляет 13,5 мг (три таблетки по 4,5 мг) один раз в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом (цикл 21 день). Доза может быть снижена до 9 мг или 4,5 мг в зависимости от переносимости. Препарат принимается внутрь, независимо от приёма пищи, целиком, не разжёвывая.

Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата Pemazyre (пемигатиниб), FDA, 2020.
• Abou-Alfa G.K., et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology, 2020.
• Silverman I.M., et al. Pemigatinib: A Review in Cholangiocarcinoma. Targeted Oncology, 2021.
• Клинические рекомендации по лечению холангиокарциномы, NCCN, 2024.
• Incyte Corporation. Пресс-релизы об одобрении препарата, 2020–2022.