Пепсиноген

Пепсиноген — это неактивная форма (зимоген) пищеварительного фермента пепсина, вырабатываемая главными клетками слизистой оболочки желудка, а также клетками проксимального отдела двенадцатиперстной кишки. Пепсиноген относится к классу протеаз (ферментов, расщепляющих белки) и является предшественником пепсина — основного протеолитического фермента желудочного сока. Активация пепсиногена в пепсин происходит в кислой среде желудка под действием соляной кислоты, а также аутокаталитически (под действием уже образовавшегося пепсина). В клинической практике определение уровня пепсиногена в сыворотке крови используется для оценки функционального состояния слизистой оболочки желудка, диагностики атрофического гастрита и оценки риска развития рака желудка.

Биохимическая характеристика

Пепсиноген представляет собой полипептидную цепь с молекулярной массой около 40–42 кДа. Его молекула содержит N-концевой активационный пептид (44 аминокислотных остатка), который блокирует активный центр фермента. При активации в кислой среде (pH 1,5–5,0) этот пептид отщепляется, и пепсиноген превращается в активный пепсин с молекулярной массой около 35 кДа. Процесс активации включает протеолитическое расщепление пептидных связей, что приводит к конформационным изменениям и формированию активного центра.

Изоформы пепсиногена

У человека выделяют две основные группы пепсиногенов, различающихся по биохимическим, иммунологическим и физиологическим свойствам:

• Пепсиноген I (PGI) — группа изоферментов, вырабатываемых главными клетками тела и дна желудка. Включает фракции 1–5 (по данным электрофореза). Участвует в расщеплении белков в желудке.
• Пепсиноген II (PGII) — группа изоферментов, вырабатываемых главными клетками не только тела желудка, но и пилорического отдела, а также клетками проксимального отдела двенадцатиперстной кишки. Включает фракции 6–7. Активность PGII в желудочном соке ниже, чем PGI.

Соотношение PGI/PGII в сыворотке крови является важным диагностическим показателем. В норме у здоровых взрослых людей уровень PGI составляет 30–160 нг/мл, PGII — 3–15 нг/мл, а соотношение PGI/PGII обычно превышает 3.

Физиологическая роль

Пепсиноген выполняет ключевую функцию в начальном этапе переваривания белков. Основные этапы его физиологического действия:

1. Секреция: Главные клетки желудка синтезируют и накапливают пепсиноген в секреторных гранулах. Стимуляция секреции осуществляется блуждающим нервом (ацетилхолин), гастрином и гистамином. Базальная секреция пепсиногена у взрослого человека составляет около 1–2 г в сутки, а при стимуляции может возрастать до 3–4 г.
2. Активация: В просвете желудка под действием соляной кислоты (pH < 3,0) происходит отщепление активационного пептида. Образовавшийся пепсин также способствует активации других молекул пепсиногена (аутокатализ).
3. Ферментативная активность: Активный пепсин расщепляет белки на пептиды и аминокислоты, преимущественно по связям, образованным ароматическими аминокислотами (фенилаланин, тирозин, триптофан). Оптимум pH для пепсина — 1,5–2,0.
4. Инактивация: При переходе химуса в двенадцатиперстную кишку pH повышается (до 5–7), что приводит к денатурации и инактивации пепсина. Остаточный пепсин разрушается панкреатическими протеазами.

Медицинское значение

Диагностика заболеваний желудка

Определение уровней PGI и PGII в сыворотке крови, а также их соотношения (PGI/PGII) используется в клинической гастроэнтерологии как неинвазивный метод оценки состояния слизистой оболочки желудка. Основные области применения:

• Атрофический гастрит: При атрофии слизистой оболочки тела желудка (аутоиммунный или H. pylori-ассоциированный) снижается количество главных клеток, что приводит к уменьшению уровня PGI. Уровень PGII при этом может оставаться нормальным или даже повышаться (вследствие компенсаторной гиперплазии пилорических клеток). Соотношение PGI/PGII < 3 является высокочувствительным маркером атрофического гастрита.
• Рак желудка: Атрофический гастрит является предраковым состоянием (особенно кишечного типа). Низкое соотношение PGI/PGII рассматривается как фактор риска развития аденокарциномы желудка. В некоторых странах (например, в Японии) скрининг на рак желудка включает определение пепсиногенов.
• Язвенная болезнь: При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки часто наблюдается повышение уровня PGI и PGII, особенно при активной инфекции Helicobacter pylori.
• Оценка эффективности эрадикации H. pylori: После успешного лечения уровни пепсиногенов могут нормализоваться, что используется для контроля терапии.

Другие клинические аспекты

• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): Пепсиноген, забрасываемый в пищевод вместе с желудочным содержимым, может активироваться в кислой среде и вызывать повреждение слизистой оболочки пищевода. Определение пепсиногена в слюне или мокроте используется в некоторых исследованиях для диагностики внепищеводных проявлений ГЭРБ.
• Муковисцидоз: У пациентов с муковисцидозом может наблюдаться повышенная активность пепсиногена в желудочном соке, что связано с нарушением регуляции секреции.
• Гипергастринемия: При синдроме Золлингера — Эллисона (гастринома) избыточная секреция гастрина стимулирует гиперсекрецию пепсиногена, что может приводить к язвообразованию.

Методы определения

В клинической лабораторной диагностике используются следующие методы:

• Иммуноферментный анализ (ИФА): Наиболее распространённый метод для количественного определения PGI и PGII в сыворотке крови. Используются моноклональные антитела, специфичные к каждой изоформе.
• Радиоиммунный анализ (РИА): Исторически первый метод, но в настоящее время вытесняется ИФА из-за радиационной безопасности.
• Иммунохроматография: Экспресс-методы (например, тест-полоски) для скрининга, но с меньшей точностью.
• Электрофорез: Используется в исследовательских целях для разделения изоформ.

Референсные значения зависят от метода и лаборатории. В норме у здоровых взрослых (без патологии желудка) уровень PGI составляет 30–160 нг/мл, PGII — 3–15 нг/мл, соотношение PGI/PGII — 3–20.

Регуляция секреции

Секреция пепсиногена регулируется несколькими механизмами:

• Нервная регуляция: Блуждающий нерв (парасимпатическая система) стимулирует секрецию через мускариновые рецепторы (M3). Симпатическая система оказывает в основном тормозящее действие.
• Гуморальная регуляция: Гастрин (вырабатывается G-клетками пилорического отдела) и гистамин (вырабатывается ECL-клетками) стимулируют секрецию. Соматостатин (D-клетки) тормозит её.
• Локальная регуляция: Механическое растяжение стенки желудка, а также продукты переваривания белков (аминокислоты, пептиды) стимулируют секрецию.

Патологические состояния, связанные с пепсиногеном

• Гиперпепсиногенемия: Повышение уровня PGI и/или PGII в сыворотке. Наблюдается при язвенной болезни, гастрите с высокой кислотностью, инфекции H. pylori, синдроме Золлингера — Эллисона.
• Гипопепсиногенемия: Снижение уровня PGI (и часто соотношения PGI/PGII). Характерна для атрофического гастрита, пернициозной анемии, рака желудка (особенно кишечного типа).
• Ахлоргидрия: Отсутствие соляной кислоты в желудочном соке (например, при атрофическом гастрите) приводит к нарушению активации пепсиногена, что усугубляет нарушения пищеварения.

Интересные факты

• Пепсиноген был впервые описан в 1934 году американским биохимиком Джоном Нортропом, который в 1946 году получил Нобелевскую премию по химии за выделение и кристаллизацию пепсина и пепсиногена.
• В желудочном соке новорождённых активность пепсиногена низкая, что компенсируется высокой активностью других протеаз (например, химозина). У взрослых активность пепсиногена достигает максимума к 20–30 годам, затем постепенно снижается.
• Пепсиноген используется в пищевой промышленности (в составе сычужного фермента) для производства сыров, хотя основным источником является химозин (ренин).

Источники

1. Губергриц Н. Б., Лукьяненко О. Я. «Ферменты желудочного сока и их клиническое значение». — М.: Медицина, 2005.
2. Ивашкин В. Т., Рапопорт С. И. «Гастроэнтерология: национальное руководство». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
3. Samloff I. M. «Pepsinogens I and II: purification from gastric mucosa and radioimmunoassay in serum». — Gastroenterology, 1982.
4. Di Mario F., Cavallaro L. G. «Non-invasive tests in gastric diseases». — Digestive and Liver Disease, 2008.
5. Kuipers E. J. «Helicobacter pylori and the risk of gastric cancer». — New England Journal of Medicine, 1999.
6. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). «Классификация опухолей пищеварительной системы». — 5-е издание, 2019.