Ритуксимаб — характеристика и классификация препарата¶
Ритуксимаб — моноклональное антитело, направленное против антигена CD20 на поверхности B-лимфоцитов. Относится к группе таргетной (целевой) иммунотерапии, а не к классической цитостатической химиотерапии, хотя в клинической практике его нередко включают в режимы, обозначаемые как «химиоиммунотерапия». Препарат применяется преимущественно при злокачественных заболеваниях крови (неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь) и при ряде аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом).
¶Механизм действия
Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело (мышино-человеческое), которое связывается с трансмембранным белком CD20. Антиген CD20 экспрессируется на пре-В-клетках и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых клетках костного мозга и плазматических клетках, что определяет избирательность действия препарата.
После связывания с CD20 ритуксимаб запускает несколько механизмов разрушения B-клеток:
- Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) — клетки-киллеры (NK-клетки) распознают связанный с опухолью антитело через Fc-рецепторы и уничтожают B-клетку.
- Комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) — активация классического пути комплемента с формированием мембраноатакующего комплекса.
- Апоптоз — индукция программируемой гибели клетки при кросс-линковке CD20.
- Прямое цитотоксическое действие при высокой плотности антигена.
¶Ритуксимаб и химиотерапия: в чём различие
Классическая химиотерапия основана на использовании цитостатиков — малых молекул, нарушающих деление клеток (алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибиторы митоза). Эти вещества действуют преимущественно на быстро делящиеся клетки, включая клетки костного мозга, слизистых оболочек и волосяных фолликулов, что обуславливает характерные побочные эффекты: миелосупрессию, тошноту, выпадение волос.
Ритуксимаб к этой фармакологической группе не относится. Он не встраивается в ДНК, не нарушает митотическое деление и не является цитостатиком. Его действие направлено исключительно на клетки, несущие антиген CD20, через механизмы иммунного распознавания. По этому признаку ритуксимаб относят к таргетной терапии и иммунотерапии.
Однако на практике грань размыта по нескольким причинам:
- Ритуксимаб почти всегда применяется в комбинации с цитостатиками — в режимах R-СНОРР, R-СНОР, R-ФОКСА и подобных. Слово «R» в названии режима и означает ритуксимаб.
- В онкологической документации и речевой практике врачей и пациентов комбинированные схемы с ритуксимабом нередко называют «химиотерапией» в широком смысле — как весь курс противоопухолевого лечения.
- Сам ритуксимаб обладает некоторыми перекрывающимися с цитостатиками побочными эффектами (нейтропения, реакции введения), что укрепляет бытовое отождествление.
Таким образом, строго фармакологически ритуксимаб не является химиотерапевтическим агентом, но входит в состав химиотерапевтических режимов.
¶Фармакокинетика
Препарат вводится внутривенно капельно. Стандартная доза при лимфомах — 375 мг/м² поверхности тела еженедельно. Период полувыведения при повторных курсах увеличивается примерно с 76 часов (первое введение) до 206 часов и более, что связано с насыщением систем выведения B-клетками («target-mediated drug disposition»). При лимфопролиферативных заболеваниях с высоким содержанием B-клеток ритуксимаб расходуется быстрее.
¶Показания
¶Онкологические
- Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (в составе R-СНОП и аналогичных режимов).
- Фолликулярная лимфома (в составе комбинированных режимов и как монотерапия).
- Мелкоклеточный лимфоцитарный лимфома / хронический лимфолейкоз.
- Мантийноклеточная лимфома.
- В составе высокодозной терапии с трансплантацией стволовых клеток при миеломной болезни (протоколы BEAM-ритуксимаб).
¶Неврологические
- Рассеянный склероз (в РФ зарегистрирован препарат Окревус/окрелизумаб, родственное антитело; ритуксимаб применяется вне зарегистрированных показаний).
¶Аутоиммунные
- Ревматоидный артрит (в комбинации с метотрексатом).
- Гранулематоз с полиангиит и микроскопический полиангиит.
- Пемфигоид и пемфигоид буллёзный.
¶Побочные эффекты
Наиболее характерный — реакция на первое введение (infusion-related reaction): лихорадка, озноб, гипотензия, бронхоспазм. Для профилактики предварительно назначают антигистаминные средства, парацетамол и, при необходимости, глюкокортикоиды.
Другие нежелательные явления:
- Нейтропения и лейкопения (в том числе отсроченная, через 1–3 месяца после курса).
- Повышение риска инфекций, включая реактивацию вируса гепатита B.
- Редко — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML), связанная с вирусом JC.
- Гипогаммаглобулинемия при повторных курсах.
¶Отечественные и дженериковые препараты
В России зарегистрированы как оригинальный ритуксимаб (Ритуксан, компания Roche), так и биосимилары: Ацеллбия («Биокад»), Ритуксимаб-Фармасинтез, Труксима («Биотех»), Ритуксимаб-ВМ («Био-Виала»), Ритускан и другие. Биосимилары доказали эквивалентность по эффективности и безопасности в клинических исследованиях и значительно снизили стоимость лечения.
¶Применение в аутоиммунологии
При ревматоидном артрите ритуксимаб уменьшает число активных B-клеток в синовиальной оболочке суставов, снижает титр ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду. Курс обычно состоит из двух внутривенных инфузий с интервалом 2 недели, с повторением через 6 месяцев при сохранении активности заболевания.
¶Место в классификации противоопухолевых средств
Согласно анатомо-терапевтической-химической классификации (АТХ), ритуксимаб отнесён к группе L01F — «ингибиторы сигнальных путей и активаторы иммунитета», подгруппа L01FA — моноклональные антитела. В общей фармакологической систематике он классифицируется как иммуноцитотоксическое средство, а не как цитостатик.
Источники:
- Инструкция по медицинскому применению препарата Ритуксан (Roche).
- Государственный реестр лекарственных средств РФ.
- Классификация АТХ, Всемирная организация здравоохранения.
- Рекомендации NCCN по лечению неходжкинских лимфом.
- Клинические рекомендации Минздрава РФ по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний.