Гранулематоз

Гранулематоз — это общее название группы патологических процессов, характеризующихся образованием в тканях организма гранулём — очаговых скоплений клеток воспалительного инфильтрата, преимущественно макрофагов и их производных (эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток). Гранулематоз является морфологическим проявлением хронического гранулематозного воспаления, которое может быть вызвано различными инфекционными, аутоиммунными, токсическими и идиопатическими факторами. В зависимости от этиологии, локализации и распространённости процесса, гранулематозы могут поражать кожу, лёгкие, печень, лимфатические узлы, кости, центральную нервную систему и другие органы. Заболевания этой группы отличаются по клиническому течению, прогнозу и подходам к лечению.

История изучения

Термин «гранулёма» (от лат. granulum — зёрнышко) был введён в патологическую анатомию в середине XIX века. Первоначально гранулёмы описывали как узелковые образования, возникающие при туберкулёзе и сифилисе. В 1882 году немецкий врач Роберт Кох при микроскопическом исследовании туберкулёзных очагов описал характерные для них эпителиоидные и гигантские клетки. В 1905 году австрийский патолог Карл Ландштейнер связал образование гранулём с реакцией гиперчувствительности замедленного типа. В XX веке, с развитием иммунологии и гистохимии, были выделены различные типы гранулём, а также установлена роль иммунных комплексов и Т-лимфоцитов в их формировании. В 1970-е годы была описана болезнь Вегенера (гранулематоз с полиангиитом) как самостоятельная нозологическая форма. Современные представления о гранулематозах базируются на классификации, учитывающей этиологический фактор и морфологические особенности.

Этиология и патогенез

Причины

Гранулематозное воспаление может быть вызвано различными причинами, которые делятся на инфекционные и неинфекционные.

• Инфекционные агенты: бактерии (микобактерии туберкулёза, возбудители лепры, бруцеллёза, сифилиса, иерсиниоза), грибы (гистоплазма, криптококк, аспергилл), простейшие (токсоплазма, лейшмания), вирусы (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус), а также некоторые паразиты (шистосомы).
• Неинфекционные факторы: аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, саркоидоз, болезнь Крона), воздействие токсических веществ (бериллий, цирконий, тальк, силикаты), лекарственные препараты (интерферон-альфа, некоторые противоопухолевые средства), инородные тела (шовный материал, силикон, татуировочные пигменты), а также идиопатические состояния (гранулематозное васкулиты, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом).

Механизм формирования

Гранулёма представляет собой структурно оформленный очаг хронического воспаления, в центре которого находятся активированные макрофаги, трансформирующиеся в эпителиоидные клетки. Эти клетки могут сливаться, образуя гигантские многоядерные клетки (клетки Пирогова — Лангханса или клетки инородных тел). Вокруг эпителиоидного слоя располагается вал из лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов. Формирование гранулёмы происходит в ответ на персистенцию антигена, который не может быть элиминирован фагоцитами. Ключевую роль в этом процессе играют Т-лимфоциты, выделяющие цитокины (в первую очередь интерферон-гамма и фактор некроза опухоли альфа), стимулирующие макрофаги и поддерживающие воспаление. В зависимости от способности организма контролировать возбудитель, гранулёмы могут быть продуктивными (с преобладанием клеточной пролиферации) или некротическими (с развитием казеозного или фибриноидного некроза в центре).

Классификация

Гранулематозы классифицируют по нескольким признакам.

По этиологии

• Инфекционные: туберкулёз, лепра, сифилис, бруцеллёз, грибковые инфекции, паразитарные инвазии.
• Неинфекционные: саркоидоз, болезнь Крона, ревматоидный артрит, гранулематозные васкулиты, бериллиоз, гранулёмы инородных тел.
• Идиопатические: гранулематозная болезнь с полиангиитом (гранулематоз Вегенера), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Чарга — Стросс).

По морфологическому типу

• Эпителиоидно-клеточные гранулёмы (туберкулоидные): состоят преимущественно из эпителиоидных клеток, характерны для туберкулёза, саркоидоза, лепры.
• Гранулёмы инородных тел: содержат гигантские клетки инородных тел, возникают вокруг нерассасывающихся частиц (шовный материал, силикон, тальк).
• Некротизирующие гранулёмы: с центральным некрозом (казеозным при туберкулёзе, фибриноидным при васкулитах).
• Гранулёмы с эозинофильным инфильтратом: характерны для эозинофильного гранулематоза с полиангиитом.

По локализации

• Локализованные: поражают один орган или систему (например, кожные гранулёмы, гранулёмы лёгких).
• Системные: вовлекают несколько органов и тканей (саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом).

Клинические формы

Туберкулёз

Туберкулёз (вызывается Mycobacterium tuberculosis) — классический пример инфекционного гранулематоза. В лёгких и лимфатических узлах формируются эпителиоидно-клеточные гранулёмы с казеозным некрозом в центре. Клинически проявляется кашлем, лихорадкой, потерей веса, кровохарканьем. При прогрессировании возможна диссеминация процесса.

Саркоидоз

Саркоидоз — системное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием неказеифицирующихся эпителиоидно-клеточных гранулём в различных органах, чаще всего в лёгких и внутригрудных лимфатических узлах. Поражаются также кожа, глаза, печень, селезёнка. Течение часто доброкачественное, возможна спонтанная ремиссия, но в ряде случаев развивается фиброз лёгких.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)

Гранулематоз с полиангиитом — системный васкулит, при котором образуются некротизирующие гранулёмы в верхних дыхательных путях, лёгких и почках. Характерны язвенно-некротические изменения слизистой носа, синуситы, лёгочные инфильтраты, гломерулонефрит. Без лечения заболевание быстро прогрессирует и приводит к почечной недостаточности.

Болезнь Крона

Болезнь Крона — хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, при котором в стенке кишки формируются неказеифицирующиеся гранулёмы. Проявляется болями в животе, диареей, потерей веса, а также внекишечными проявлениями (артриты, увеиты).

Гранулёмы инородных тел

Возникают в ответ на внедрение в ткани нерассасывающихся материалов (например, силиконовые имплантаты, татуировочные пигменты, шовный материал). Клинически проявляются в виде безболезненных или слабо болезненных узелков, часто не требуют лечения, кроме случаев инфицирования или косметического дефекта.

Диагностика

Диагностика гранулематозов основывается на клинической картине, лабораторных и инструментальных методах, а также на гистологическом исследовании биоптата.

• Лабораторные методы: общий анализ крови (лейкоцитоз, эозинофилия, анемия), биохимический анализ (повышение уровня ангиотензинпревращающего фермента при саркоидозе, креатинина при поражении почек), серологические тесты (антитела к цитоплазме нейтрофилов — ANCA — при гранулематозе с полиангиитом), ПЦР-диагностика (для выявления инфекционных возбудителей).
• Инструментальные методы: рентгенография и компьютерная томография (КТ) лёгких (выявление инфильтратов, полостей, лимфаденопатии), магнитно-резонансная томография (МРТ) для оценки поражения мягких тканей и ЦНС, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) для оценки активности воспаления.
• Гистологическое исследование: биопсия поражённого участка с последующим микроскопическим анализом. Выявление эпителиоидно-клеточных гранулём, гигантских клеток, некроза, а также окраска на кислотоустойчивые микобактерии (по Цилю — Нильсену) или грибы (по Гомори — Грокотту) позволяет установить этиологию.

Лечение

Лечение гранулематозов зависит от причины и тяжести заболевания.

• Инфекционные гранулематозы: этиотропная терапия антибиотиками (например, изониазид, рифампицин при туберкулёзе; пенициллин при сифилисе; противогрибковые препараты при микозах).
• Аутоиммунные и идиопатические формы: глюкокортикостероиды (преднизолон) как первая линия терапии для подавления воспаления. При неэффективности или тяжёлом течении применяют иммуносупрессоры (метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид), биологические препараты (ингибиторы фактора некроза опухоли альфа — инфликсимаб, адалимумаб), а также таргетные средства (ритуксимаб при ANCA-ассоциированных васкулитах).
• Гранулёмы инородных тел: хирургическое удаление инородного тела или гранулёмы, если они вызывают симптомы или косметический дефект.

Прогноз

Прогноз при гранулематозах варьирует в широких пределах. Инфекционные формы при своевременной терапии обычно заканчиваются выздоровлением или переходом в латентную форму. Системные аутоиммунные гранулематозы (саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом) могут иметь хроническое рецидивирующее течение с риском развития органной недостаточности (лёгочный фиброз, почечная недостаточность). При гранулематозе с полиангиитом без лечения смертность в течение года достигает 80 %, однако современная иммуносупрессивная терапия позволяет добиться ремиссии у 70–90 % пациентов. Гранулёмы инородных тел имеют благоприятный прогноз и редко приводят к серьёзным осложнениям.

Интересные факты

• Гранулёмы могут быть «немыми» — не вызывать симптомов и обнаруживаться случайно при рентгенографии или КТ.
• В некоторых случаях гранулёмы могут спонтанно рассасываться без лечения, особенно при саркоидозе.
• Термин «гранулематоз» иногда ошибочно используют для обозначения злокачественных опухолей, но гранулёмы являются доброкачественными воспалительными образованиями.
• В 2012 году Международное общество нефрологов переименовало «гранулематоз Вегенера» в «гранулематоз с полиангиитом» из-за нацистского прошлого Фридриха Вегенера.

Источники

• Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th Edition. — Elsevier, 2020.
• Kumar V., Abbas A.K., Aster J.C. Robbins Basic Pathology. 10th Edition. — Elsevier, 2018.
• Клинические рекомендации «Саркоидоз». Министерство здравоохранения РФ, 2020.
• Клинические рекомендации «Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)». Ассоциация ревматологов России, 2021.
• James W.D., Berger T.G., Elston D.M. Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. 12th Edition. — Elsevier, 2016.
• WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. 4th Edition. — IARC, 2015.