Синдром Герстманна — Штройсслера — Шейнкера¶

Синдром Герстманна — Штройсслера — Шейнкера (ГШШ) — это наследственное, крайне редкое прионное заболевание, относящееся к группе трансмиссивных губчатых энцефалопатий. Характеризуется прогрессирующим поражением центральной нервной системы, проявляющимся в виде мозжечковой атаксии, деменции и накопления амилоидных бляшек в головном мозге. Заболевание названо в честь австрийских неврологов Йозефа Герстманна, Эрнста Штройсслера и их коллеги Ильи Шейнкера, впервые описавших его в 1936 году.

¶История открытия

Впервые синдром был описан в 1936 году Йозефом Герстманном, Эрнстом Штройсслером и Ильёй Шейнкером на основе наблюдения за несколькими поколениями одной австрийской семьи. Первоначально заболевание рассматривалось как наследственное дегенеративное расстройство с преимущественным поражением мозжечка. В 1960-х годах, после открытия прионов американским учёным Стэнли Прузинером, было установлено, что ГШШ, наряду с болезнью Крейтцфельдта — Якоба и фатальной семейной бессонницей, относится к прионным болезням. В 1989 году была идентифицирована мутация в гене PRNP, кодирующем прионный белок, что подтвердило генетическую природу синдрома.

¶Этиология и патогенез

¶Генетическая основа

Синдром ГШШ вызывается мутациями в гене PRNP, расположенном на 20-й хромосоме. Наиболее часто встречаются миссенс-мутации, такие как P102L (замена пролина на лейцин в 102-м кодоне), а также мутации P105L, A117V и другие. Эти изменения приводят к неправильной укладке нормального клеточного прионного белка (PrP^C) в патологическую изоформу (PrP^Sc), которая устойчива к протеолизу и накапливается в виде амилоидных фибрилл.

¶Патогенез

Патологический прионный белок PrP^Sc обладает способностью индуцировать конформационные изменения других молекул PrP^C, запуская цепную реакцию. Накопление PrP^Sc в ткани мозга вызывает гибель нейронов, образование вакуолей (губчатая дегенерация) и формирование амилоидных бляшек, особенно в мозжечке, коре больших полушарий и базальных ганглиях. В отличие от болезни Крейтцфельдта — Якоба, при ГШШ амилоидные бляшки выражены более ярко, что сближает его с некоторыми формами болезни Альцгеймера.

¶Клиническая картина

Заболевание обычно манифестирует в возрасте от 30 до 50 лет, хотя описаны случаи как более раннего (20 лет), так и более позднего (60 лет) начала. Клиническая картина варьирует в зависимости от конкретной мутации, но включает три основных синдрома:

¶Мозжечковая атаксия

Нарушение координации движений, шаткость походки, дизартрия (нарушение речи), нистагм (непроизвольные колебательные движения глаз). Атаксия часто является первым и наиболее выраженным симптомом, особенно при мутации P102L.

¶Деменция

Прогрессирующее снижение когнитивных функций: памяти, внимания, способности к абстрактному мышлению. Деменция развивается медленнее, чем при болезни Крейтцфельдта — Якоба, и в некоторых случаях может быть менее выраженной.

¶Другие неврологические симптомы

• Спастический парапарез (слабость и повышение тонуса в ногах)
• Миоклонии (кратковременные непроизвольные мышечные подёргивания)
• Эпилептические припадки
• Нарушения зрения (диплопия, снижение остроты)
• Пирамидные знаки (клонические рефлексы, симптом Бабинского)

¶Классификация

На основе клинико-генетических корреляций выделяют несколько подтипов синдрома ГШШ:

¶Классический тип (мутация P102L)

Наиболее распространённый вариант. Характеризуется преобладанием мозжечковой атаксии, умеренной деменцией и выраженными амилоидными бляшками. Средняя продолжительность жизни после появления симптомов — 5–6 лет.

¶Тип с деменцией (мутация P105L)

Отличается более ранним и выраженным когнитивным снижением, атаксия может быть менее заметной. Прогрессирование несколько быстрее.

¶Тип с атаксией и спастичностью (мутация A117V)

Характеризуется сочетанием атаксии и спастического парапареза, деменция развивается на поздних стадиях. Продолжительность жизни может достигать 10 лет.

¶Диагностика

Диагноз основывается на клинической картине, семейном анамнезе и результатах дополнительных исследований.

¶Молекулярно-генетическое тестирование

Золотой стандарт — выявление мутаций в гене PRNP методом секвенирования. Позволяет подтвердить диагноз у симптомных пациентов и провести пресимптоматическое тестирование у родственников.

¶Нейровизуализация

• МРТ головного мозга: может выявить атрофию мозжечка и ствола мозга, а также гиперинтенсивность в базальных ганглиях на Т2-взвешенных изображениях. Специфических изменений, характерных только для ГШШ, нет.
• ПЭТ с амилоидными трейсерами: позволяет визуализировать отложения амилоида, но не является рутинным методом.

¶Исследование цереброспинальной жидкости

Определение уровня 14-3-3-белка и тау-белка может быть повышено, но эти маркеры неспецифичны и используются для дифференциальной диагностики с другими прионными болезнями.

¶Электроэнцефалография (ЭЭГ)

При ГШШ не характерны типичные для болезни Крейтцфельдта — Якоба периодические острые волны. ЭЭГ может показывать диффузное замедление фоновой активности.

¶Дифференциальная диагностика

Синдром ГШШ необходимо дифференцировать от:

• Болезни Крейтцфельдта — Якоба (спорадической и наследственной)
• Фатальной семейной бессонницы
• Наследственных мозжечковых атаксий (например, спиноцеребеллярной атаксии)
• Болезни Альцгеймера с ранним началом
• Мультисистемной атрофии

¶Лечение

На сегодняшний день специфического лечения, способного остановить или замедлить прогрессирование синдрома ГШШ, не существует. Терапия носит исключительно симптоматический и паллиативный характер:

• Миорелаксанты (баклофен, тизанидин) — для уменьшения спастичности
• Противосудорожные препараты (леветирацетам, вальпроевая кислота) — при эпилептических припадках
• Антидепрессанты и анксиолитики — для коррекции эмоциональных нарушений
• Логопедическая помощь и физиотерапия — для поддержания качества жизни

Исследования в области прионных болезней активно ведутся, в том числе изучаются ингибиторы агрегации прионного белка, антисмысловые олигонуклеотиды и иммунотерапия, но ни один из этих подходов пока не одобрен для клинического применения.

¶Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Заболевание неуклонно прогрессирует, приводя к полной инвалидизации и смерти. Средняя продолжительность жизни после появления первых симптомов составляет от 2 до 10 лет в зависимости от подтипа. Причина смерти обычно — респираторные инфекции, сепсис или кахексия.

¶Эпидемиология

Синдром ГШШ является орфанным (редким) заболеванием. Точная распространённость неизвестна, но оценивается как 1–2 случая на 100 миллионов населения. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью (более 90%). Очаги повышенной заболеваемости описаны в Австрии, Японии, Италии и некоторых других странах, что связано с эффектом основателя.

¶Интересные факты

• Синдром ГШШ является одним из первых заболеваний, для которых была доказана прионная природа наследственных нейродегенеративных расстройств.
• В 2011 году была описана редкая мутация V180I, которая может вызывать клиническую картину, напоминающую болезнь Альцгеймера.
• Прионные болезни, включая ГШШ, могут передаваться ятрогенно (через медицинские инструменты, трансплантаты), хотя для ГШШ такие случаи не описаны.

¶Источники

• Prusiner S.B. Prion Biology and Diseases. — Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2004.
• Collins S.J., Lawson V.A., Masters C.L. Transmissible spongiform encephalopathies // Lancet. — 2004. — Vol. 363, No. 9402. — P. 51–61.
• Ghetti B., Piccardo P., Frangione B. et al. Prion protein amyloidosis // Brain Pathology. — 1996. — Vol. 6, No. 2. — P. 127–145.
• Mastrianni J.A. The genetics of prion diseases // Genetics in Medicine. — 2010. — Vol. 12, No. 4. — P. 187–195.
• Kovacs G.G., Budka H. Prion diseases: from protein to cell pathology // American Journal of Pathology. — 2008. — Vol. 172, No. 3. — P. 555–565.