Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота (2-пропилпентановая кислота) — это жирная разветвлённая карбоновая кислота, относящаяся к классу противосудорожных (антиэпилептических) препаратов. Вальпроевая кислота и её соли (вальпроаты натрия, кальция, магния, а также вальпроат семинатрия) широко применяются в медицине для лечения различных форм эпилепсии, биполярного аффективного расстройства (в качестве нормотимика) и профилактики мигрени. Препарат обладает широким спектром действия, но его использование ограничено из-за потенциальной гепатотоксичности и тератогенности (риска врождённых аномалий у плода).

История

Вальпроевая кислота была впервые синтезирована в 1882 году американским химиком Бёртоном С. Бертоном (Burton S. Burton) как продукт реакции между диэтилмалонатом и 1-бромпропаном. На протяжении десятилетий она использовалась исключительно в качестве органического растворителя и промежуточного продукта в химическом синтезе, не имея медицинского применения.

В 1962 году французский исследователь Пьер Эймар (Pierre Eymard) случайно обнаружил, что вальпроевая кислота, использовавшаяся в качестве растворителя для тестирования других соединений, сама обладает противосудорожными свойствами. В 1963 году Эймар и его коллега Жан-Луи Бонне (Jean-Louis Bonnet) опубликовали первые результаты экспериментов на животных, показавшие, что вальпроевая кислота подавляет судороги, вызванные пентилентетразолом. В 1967 году во Франции был зарегистрирован первый препарат на основе вальпроевой кислоты — «Депакин» (Depakine) производства компании Sanofi. В 1978 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило вальпроевую кислоту для лечения эпилепсии. В 1995 году FDA расширило показания, включив биполярное расстройство, а в 2006 году — профилактику мигрени.

В России вальпроевая кислота и её производные входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и широко применяются в неврологической и психиатрической практике.

Химические и физические свойства

Вальпроевая кислота (C₈H₁₆O₂) представляет собой бесцветную или слегка желтоватую жидкость с характерным неприятным запахом. Молекулярная масса — 144,21 г/моль. Температура плавления — 21–22 °C, температура кипения — 221 °C. Она хорошо растворима в органических растворителях (этанол, эфир, хлороформ) и ограниченно растворима в воде (около 1,3 мг/мл при 25 °C). Вальпроевая кислота является слабой кислотой (pKa ≈ 4,8), что обеспечивает её частичную ионизацию в физиологических условиях.

Соли вальпроевой кислоты (вальпроаты) представляют собой белые кристаллические порошки, хорошо растворимые в воде. Наиболее распространённые формы: вальпроат натрия (C₈H₁₅NaO₂), вальпроат кальция (C₁₆H₃₀CaO₄) и вальпроат магния (C₁₆H₃₀MgO₄).

Фармакология

Механизм действия

Точный механизм действия вальпроевой кислоты до конца не изучен, но известно несколько ключевых эффектов:

• Усиление ГАМК-ергической передачи: вальпроевая кислота повышает уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе за счёт ингибирования ГАМК-трансаминазы (фермента, разрушающего ГАМК) и стимуляции глутаматдекарбоксилазы (фермента, синтезирующего ГАМК). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором, что объясняет противосудорожный эффект.
• Блокада натриевых каналов: вальпроевая кислота подавляет повторяющуюся высокочастотную активность нейронов, блокируя потенциалзависимые натриевые каналы.
• Снижение возбуждающей нейротрансмиссии: препарат уменьшает высвобождение глутамата — основного возбуждающего нейромедиатора.
• Влияние на дофаминовую и серотониновую системы: вальпроевая кислота модулирует активность дофаминовых и серотониновых рецепторов, что может объяснять её нормотимический эффект при биполярном расстройстве.
• Ингибирование гистондеацетилаз (HDAC): вальпроевая кислота является ингибитором HDAC, что влияет на экспрессию генов и может играть роль в её тератогенности и противоопухолевых эффектах (исследуется).

Фармакокинетика

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при пероральном приёме. Биодоступность составляет 85–100%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–4 часа (для обычных форм) и через 3–8 часов (для форм с замедленным высвобождением). Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 90–95%, но может снижаться при гипоальбуминемии или приёме других лекарств. Вальпроевая кислота метаболизируется в печени путём глюкуронирования, β-окисления и окисления с участием цитохрома P450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4). Период полувыведения (T½) составляет 10–16 часов, но может увеличиваться при нарушении функции печени. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов (менее 3% — в неизменённом виде).

Применение в медицине

Эпилепсия

Вальпроевая кислота является препаратом широкого спектра действия и применяется для лечения всех типов эпилептических приступов, включая:

• Генерализованные тонико-клонические приступы (большие судорожные припадки).
• Абсансы (малые припадки).
• Миоклонические приступы.
• Парциальные (фокальные) приступы с вторичной генерализацией.
• Синдром Леннокса-Гасто (тяжёлая форма эпилепсии у детей).

Вальпроевая кислота часто используется как препарат первой линии при генерализованных эпилепсиях, особенно у детей. При фокальных приступах может применяться в комбинации с другими антиэпилептическими средствами.

Биполярное аффективное расстройство (БАР)

Вальпроевая кислота (в виде вальпроата натрия) используется как нормотимик (стабилизатор настроения) для лечения маниакальных и смешанных эпизодов при биполярном расстройстве. Она эффективна как для купирования острых маний, так и для профилактики рецидивов. Вальпроевая кислота часто назначается при быстром цикле (4 и более эпизода в год) и при смешанных состояниях, где литий (традиционный нормотимик) может быть менее эффективен. В России и других странах вальпроевая кислота входит в клинические рекомендации по лечению БАР.

Профилактика мигрени

Вальпроевая кислота применяется для профилактики приступов мигрени у взрослых. Она снижает частоту, продолжительность и интенсивность головных болей. Механизм действия при мигрени связывают с влиянием на ГАМК-ергическую и серотониновую системы, а также с подавлением корковой распространяющейся депрессии (феномена, лежащего в основе мигренозной ауры). Вальпроевая кислота не используется для купирования уже начавшегося приступа мигрени.

Другие применения (вне инструкции)

В ряде стран вальпроевая кислота применяется (часто off-label) при:

• Расстройствах импульсивного контроля (агрессивное поведение, вспышки гнева).
• Посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР).
• Нейропатической боли.
• Хорее Гентингтона (симптоматическое лечение).
• В качестве адъювантной терапии при некоторых формах рака (исследуется, в том числе в России).

Побочные эффекты

Вальпроевая кислота имеет широкий спектр побочных эффектов, которые могут варьировать от лёгких до жизнеугрожающих:

Частые (≥1/10)

• Тошнота, рвота, диарея (обычно проходят при приёме пищи или использовании форм с замедленным высвобождением).
• Тремор (дрожание рук).
• Увеличение массы тела (может быть значительным).
• Сонливость, седация (особенно в начале терапии).
• Головокружение.

Нечастые (≥1/1000, <1/10)

• Выпадение волос (алопеция, обычно обратимая).
• Тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов, может вызывать кровоточивость).
• Нарушение менструального цикла, аменорея.
• Отёки (периферические).
• Повышение уровня аммиака в крови (гипераммониемия, может проявляться спутанностью сознания и рвотой).

Редкие, но серьёзные

• Гепатотоксичность: поражение печени (от транзиторного повышения трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом). Наибольший риск — у детей до 2 лет, пациентов с политерапией (приём нескольких антиэпилептиков) и с сопутствующими заболеваниями печени. Требует регулярного контроля функции печени.
• Панкреатит: острое воспаление поджелудочной железы (может быть тяжёлым и фатальным).
• Тератогенность: вальпроевая кислота является одним из наиболее тератогенных антиэпилептических препаратов. При приёме во время беременности риск врождённых пороков развития (дефекты нервной трубки, расщелина позвоночника, пороки сердца, лицевые аномалии) возрастает в 2–4 раза по сравнению с общей популяцией. Также повышается риск нарушений когнитивного развития у детей (снижение IQ, аутизм). В связи с этим вальпроевая кислота противопоказана при беременности, за исключением случаев, когда другие препараты неэффективны. В России и других странах существуют программы по предотвращению беременности у женщин, принимающих вальпроевую кислоту.
• Энцефалопатия: спутанность сознания, дезориентация, кома (часто на фоне гипераммониемии).
• Синдром Стивенса-Джонсона (тяжёлая аллергическая реакция с поражением кожи и слизистых).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к вальпроевой кислоте или её производным.
• Тяжёлые заболевания печени (острый гепатит, цирроз, печёночная недостаточность).
• Тяжёлые нарушения функции поджелудочной железы (панкреатит).
• Порфирия (нарушение синтеза гема).
• Беременность (за исключением крайних случаев, когда польза превышает риск).
• Детский возраст до 2 лет (относительное противопоказание, требует особой осторожности).
• Известные мутации митохондриальных ферментов (например, синдром Альперса-Хуттенлохера).

Лекарственные взаимодействия

Вальпроевая кислота взаимодействует со многими лекарственными средствами, что требует коррекции доз:

• Фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин (другие антиэпилептики): могут снижать концентрацию вальпроевой кислоты в крови (индукция ферментов печени).
• Ламотриджин: вальпроевая кислота повышает концентрацию ламотриджина, увеличивая риск кожных реакций (вплоть до синдрома Стивенса-Джонсона).
• Антикоагулянты (варфарин): вальпроевая кислота может усиливать их действие, повышая риск кровотечений.
• Ацетилсалициловая кислота (аспирин): вытесняет вальпроевую кислоту из связи с белками, повышая её свободную концентрацию и риск токсичности.
• Алкоголь: усиливает седативное действие и риск гепатотоксичности.

Формы выпуска

Вальпроевая кислота и её производные выпускаются в различных лекарственных формах:

• Таблетки и капсулы (обычные и с замедленным высвобождением).
• Сироп (для детей).
• Раствор для внутривенного введения (для купирования острых состояний, например, эпилептического статуса).
• Гранулы (для приёма внутрь).

Торговые названия: «Депакин» (Франция), «Конвулекс» (Австрия), «Энкорат» (Индия), «Вальпарин» (Россия), «Ацедипрол» (Россия) и другие.

Интересные факты

• Вальпроевая кислота является одним из немногих антиэпилептических препаратов, эффективных при всех типах приступов, что делает её «универсальным» средством.
• В 2018 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) ужесточило правила назначения вальпроевой кислоты женщинам детородного возраста, потребовав обязательного информирования о рисках и использования контрацепции.
• Вальпроевая кислота исследуется как потенциальное средство для лечения некоторых нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) и ВИЧ-инфекции (за счёт активации латентного вируса).
• В России вальпроевая кислота входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), утверждённый Правительством РФ.

Источники

• Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. — М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007.
• Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
• Клинические рекомендации «Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей» (Минздрав РФ, 2022).
• Клинические рекомендации «Биполярное аффективное расстройство» (Минздрав РФ, 2021).
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Депакин» (Sanofi).
• FDA Prescribing Information for Valproic Acid (2023).
• European Medicines Agency (EMA) — Valproate: measures to prevent risks in pregnancy (2018).