Открыть сервис
Главная → Блог → Циклооксигеназа

Циклооксигеназа

Циклооксигеназа (ЦОГ, простагландин-эндопероксидсинтаза, ПГС) — это фермент из класса оксидоредуктаз, катализирующий ключевой этап биосинтеза простагландинов, простациклинов и тромбоксанов из арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа является мишенью для нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что определяет её фундаментальное значение в фармакологии и медицине.

История открытия

В 1971 году британский фармаколог Джон Вейн (John Vane) экспериментально доказал, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства подавляют синтез простагландинов. За это открытие в 1982 году он был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине совместно с Суне Бергстрёмом и Бенгтом Самуэльсоном. Вейн предположил существование фермента, который он назвал «простагландин-синтетазой». Позднее фермент был выделен и охарактеризован биохимически, получив современное название — циклооксигеназа.

В 1991 году Даниэль Симмонс (Daniel Simmons) и его коллеги обнаружили вторую изоформу фермента, названную ЦОГ-2, что привело к пересмотру механизмов действия НПВП и разработке селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов).

Структура и механизм действия

Циклооксигеназа представляет собой гомодимерный мембраносвязанный гликопротеин. Молекула фермента содержит два активных центра:

  • Циклооксигеназный — катализирует превращение арахидоновой кислоты в простагландин G₂ (PGG₂) путём циклизации и пероксидации.
  • Пероксидазный — восстанавливает PGG₂ до простагландина H₂ (PGH₂), который является общим предшественником всех простаноидов.

Фермент требует наличия гема в качестве кофактора для пероксидазной активности. Арахидоновая кислота, высвобождаемая из фосфолипидов клеточных мембран под действием фосфолипазы A₂, является основным субстратом ЦОГ.

Изоформы циклооксигеназы

У человека и млекопитающих идентифицированы три основные изоформы фермента, кодируемые разными генами.

ЦОГ-1 (конститутивная)

ЦОГ-1 (ген PTGS1) экспрессируется в большинстве тканей организма на постоянном, относительно стабильном уровне. Она выполняет «домашние» (гомеостатические) функции:

  • Синтез простагландинов, защищающих слизистую оболочку желудка (PGE₂, PGI₂).
  • Регуляция почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
  • Агрегация тромбоцитов (тромбоксан A₂).
  • Поддержание тонуса сосудов.

ЦОГ-2 (индуцибельная)

ЦОГ-2 (ген PTGS2) в норме присутствует в низких концентрациях, но её экспрессия резко возрастает в ответ на воспалительные стимулы: цитокины (IL-1, TNF-α), факторы роста, эндотоксины. Она ответственна за продукцию простагландинов, участвующих в:

  • Развитии воспаления, боли и лихорадки (PGE₂).
  • Пролиферации клеток и ангиогенезе.
  • Овуляции и имплантации эмбриона.
  • Регуляции тонуса гладких мышц матки.

ЦОГ-3 (вариант ЦОГ-1)

ЦОГ-3 — вариант сплайсинга гена PTGS1, обнаруженный у собак и, предположительно, у человека. Она чувствительна к парацетамолу (ацетаминофену), который слабо ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Роль ЦОГ-3 в физиологии человека остаётся предметом исследований.

Фармакологическое значение

Циклооксигеназа является основной молекулярной мишенью для нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). По механизму действия выделяют:

Неселективные ингибиторы ЦОГ

Блокируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. К ним относятся:

Эффективность данных препаратов при воспалении и боли сопровождается побочными эффектами, связанными с подавлением ЦОГ-1: гастропатия (язвы, эрозии желудка), нарушение функции почек, риск кровотечений.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы)

Разработаны для снижения гастротоксичности. Примеры:

  • Целекоксиб (Celebrex), рофекоксиб (Vioxx), эторикоксиб.

Однако их применение выявило повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений (инфаркты, инсульты), что привело к отзыву рофекоксиба с рынка в 2004 году. Механизм связывают с нарушением баланса простациклина (сосудорасширяющего) и тромбоксана (сосудосуживающего).

Парацетамол

Действует преимущественно на ЦОГ-3 и, возможно, на центральную ЦОГ-2, обладая жаропонижающим и анальгетическим, но слабым противовоспалительным действием.

Клиническое значение

Нарушения в работе циклооксигеназы и метаболизма простагландинов связаны с рядом заболеваний:

Ингибиторы циклооксигеназы в природе

Некоторые природные соединения обладают способностью подавлять активность ЦОГ. К ним относятся:

Интересные факты

  • Аспирин является единственным НПВП, который необратимо ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах, что делает его незаменимым для профилактики тромбозов в низких дозах (75–100 мг/сут).
  • Открытие ЦОГ-2 привело к созданию класса коксибов, которые в 1999–2004 годах стали одними из самых продаваемых лекарств в мире.
  • Исследования 2020-х годов показали, что ЦОГ-2 может играть роль в патогенезе COVID-19, способствуя избыточному воспалению («цитокиновому шторму»).
  • В России разработаны и зарегистрированы оригинальные селективные ингибиторы ЦОГ-2, в том числе амтолметин гуацил (препарат «Найзилат»).

Источники

  1. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biology. — 1971. — Vol. 231, № 25. — P. 232–235.
  2. Simmons D. L., Botting R. M., Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition // Pharmacological Reviews. — 2004. — Vol. 56, № 3. — P. 387–437.
  3. Warner T. D., Mitchell J. A. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic // The FASEB Journal. — 2004. — Vol. 18, № 7. — P. 790–804.
  4. Grosser T., Fries S., FitzGerald G. A. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities // The Journal of Clinical Investigation. — 2006. — Vol. 116, № 1. — P. 4–15.
  5. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012. — 1216 с.
  6. Chandrasekharan N. V., Dai H., Roos K. L. T., et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2002. — Vol. 99, № 21. — P. 13926–13931.

Похожие материалы

Загружаем BFOmetr…