Цисплатин — противоопухолевое лекарственное средство¶

Цисплатин (cisplatinum, лат. Cisplatinum) — противоопухолевое лекарственное средство из группы платиносодержащих соединений, алкилирующий агент. Относится к первой линии химиотерапии при многих злокачественных новообразованиях. Впервые синтезирован в 1845 году, но как лекарство внедрён в клиническую практику в начале 1970-х годов. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) России.

¶Фармакологическое действие

Цисплатин — комплексная платина(II)-содержащая молекула с двумя аммиачными лигандами и двумя хлорид-лигандами в цис-конфигурации. Механизм действия связан со способностью молекулы формировать внутри- и межцепочечные поперечные сшивки с ДНК, нарушая её структуру и репликацию, что приводит к гибели клеток. Активация препарата происходит внутри клетки: при низкой концентрации хлорид-ионов хлоридные лиганды замещаются водой, и образуется активная аквакомплексная форма, связывающаяся с азотистыми основаниями ДНК, преимущественно с гуанином.

Цисплатин проявляет цитотоксичность в отношении быстроделящихся клеток, что определяет его эффективность при опухолях с высоким индексом пролиферации. Препарат неселективен, поэтому повреждает и нормальные ткани с высокой митотической активностью — костный мозг, слизистые оболочки, почечные канальцы.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении цисплатин связывается с белками плазмы практически полностью (более 90 %). Период полурыведения из плазмы составляет 30–100 минут, однако платина сохраняется в тканях (почках, печени, кишечнике, яичках) в течение нескольких недель. Выведение осуществляется преимущественно почками: около 90 % введённой дозы выводится за 24 часа, при этом скорость выведения зависит от дозы и скорости клубочковой фильтрации. При нарушении функции почек кумуляция препарата возрастает.

¶Показания

Цисплатин применяется в качестве монотерапии и в составе комбинированных схем при следующих злокачественных новообразованиях:

• рак яичка (герминогенные опухоли) — в комбинации с этопозидом и блеомицином (схема BEP);
• рак яичников (эпителиальные опухоли);
• мелкоклеточный и немелкоклеточный рак лёгкого;
• рак мочевого пузыря (в том числе местнораспространённый);
• рак головы и шеи;
• рак шейки матки;
• рак желудка;
• опухоль Вильмса у детей;
• остеосаркома;
• лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы (в составе схем);
• мезотелиома плевры.

При раке яичка цисплатин считается одним из наиболее эффективных цитостатиков: комбинированная химиотерапия с его участием приводит к излечению подавляющего большинства пациентов на ранних стадиях.

¶Способ применения и дозировки

Препарат вводят внутривенно капельно в виде инфузии продолжительностью от 1 до 8 часов. Дозы рассчитываются на площадь поверхности тела (мг/м²) и зависят от схемы терапии, состояния почечной функции и переносимости. Типичные разовые дозы составляют 20–120 мг/м². Перед каждым введением проводят гидратацию — внутривенное введение 1–2 литров солевых растворов с добавлением калия и магния, что снижает нефротоксичность. Рвоту предупреждают и купируют противорвотными средствами (антагонисты 5-HT3-рецепторов, дексаметазон).

¶Побочные эффекты

Нефротоксичность является дозолимитирующим фактором. Необратимая потеря слуха чаще возникает у детей и при повторных курсах.

¶Противопоказания

Выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин), тяжёлая миелосупрессия, беременность и лактация, выраженная нейропатия, гиперчувствительность к платиносодержащим препаратам. С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста и при ранее перенесённой ототоксичности.

¶Особые указания

Цисплатин несовместим с алюминиевыми инструментами и растворами, содержащими алюминий — происходит разрушение препарата. Не следует назначать одновременно с аминогликозидами, петлевыми диуретиками и другими нефротоксичными средствами без крайней необходимости. Перед каждым курсом необходимо контролировать функцию почек, электролиты, аудиометрию и неврологический статус.

¶История

Цисплатин был впервые синтезирован Микелем Пейрато (Michele Peyrone) в 1845 году и описан как «пейронова соль». В 1893 году Альфред Вернер установил его структуру. В 1965 году Барнетт Розенберг в ходе экспериментов с электрическим током в растворе электролитов обнаружил, что продукты электролиза — платиносодержащие соединения — подавляют деление бактерий Escherichia coli, а затем и рост опухолей у лабораторных животных. В 1971 году цисплатин начал использоваться в клинических испытаниях, а в 1978 году был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения метастатического рака яичка и яичников. Включение цисплатина в схемы лечения герминогенных опухолей превратило ранее практически смертельное заболевание в одно из наиболее излечимых онкологических заболеваний.

¶Источники

• Государственный реестр лекарственных средств России.
• Рекомендации Национального медицинского онкологического сообщества по применению цисплатина.
• Martindale: The Complete Drug Reference.
• Р. Т. Чагас, «Цисплатин: от открытия к клиническому применению», обзоры онкологической фармакологии.