Вирус Эпштейна — Барр

Вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ, EBV, Human gammaherpesvirus 4) — это вирус из семейства герпесвирусов (Herpesviridae), подсемейства Gammaherpesvirinae, рода Lymphocryptovirus. Является одним из наиболее распространённых вирусов человека: к взрослому возрасту антитела к нему обнаруживаются у 90–95 % населения Земли. ВЭБ — возбудитель инфекционного мононуклеоза, а также ассоциирован с развитием ряда онкологических заболеваний и аутоиммунных патологий. Вирус обладает тропностью к В-лимфоцитам и эпителиальным клеткам, способен к пожизненной персистенции в организме в латентной форме.

История открытия

Вирус был впервые описан в 1964 году британскими вирусологами Майклом Эпштейном и Ивонн Барр, а также их коллегой Бертом Ахонгом при исследовании клеток лимфомы Беркитта, полученных от пациента из Уганды. В 1968 году группа американского исследователя Вернера Хенле установила связь вируса с инфекционным мононуклеозом, обнаружив, что у лаборанта, работавшего с культурами ВЭБ, развились характерные симптомы заболевания. В последующие десятилетия были выявлены ассоциации вируса с другими лимфопролиферативными заболеваниями, назофарингеальной карциномой и волосатоклеточной лейкоплакией полости рта.

Структура и геном

Морфология

Вирион ВЭБ имеет сферическую форму диаметром около 150–200 нм. Он состоит из:

• Ядра — содержащего двуцепочечную ДНК.
• Капсида — икосаэдрической белковой оболочки (162 капсомера).
• Тетумента — аморфного слоя белков между капсидом и оболочкой.
• Липидной оболочки — внешней мембраны с встроенными гликопротеинами (gp350, gp42, gH/gL, gB), обеспечивающими прикрепление и проникновение в клетку.

Геном

Геном ВЭБ представлен линейной двуцепочечной ДНК длиной около 172 000 пар оснований. Он кодирует более 85 белков, а также несколько видов некодирующих РНК (EBER-1, EBER-2). Геном подразделяется на уникальные длинные (UL) и короткие (US) участки, фланкированные терминальными повторяющимися последовательностями. В зависимости от структуры терминальных повторов выделяют два основных типа вируса: тип 1 (распространён в Евразии и Америке) и тип 2 (чаще встречается в Африке и у ВИЧ-инфицированных).

Жизненный цикл

Проникновение в клетку

Вирус связывается с рецептором CD21 (CR2) на поверхности В-лимфоцитов через гликопротеин gp350. Дополнительное взаимодействие гликопротеина gp42 с молекулами HLA класса II обеспечивает слияние оболочки с клеточной мембраной. В эпителиальных клетках проникновение происходит через рецепторы интегринов.

Латентная инфекция

После проникновения вирусная ДНК транспортируется в ядро, где переходит в кольцевую форму (эписому). В латентной фазе экспрессируется ограниченный набор генов, включая:

• EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C (ядерные антигены Эпштейна — Барр).
• LMP-1, LMP-2A, LMP-2B (латентные мембранные белки).
• EBER (малые РНК).

В зависимости от набора экспрессируемых генов выделяют три типа латентности:

• Тип I (лимфома Беркитта): только EBNA-1 и EBER.
• Тип II (назофарингеальная карцинома, лимфома Ходжкина): EBNA-1, LMP-1, LMP-2, EBER.
• Тип III (инфекционный мононуклеоз, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания): все EBNA, LMP, EBER.

Литическая (продуктивная) инфекция

При активации латентного вируса (например, при иммуносупрессии) запускается каскад экспрессии литических генов, приводящий к репликации вирусной ДНК, сборке новых вирионов и лизису клетки. Литическая фаза может протекать в эпителиальных клетках ротоглотки и слюнных желёз, что обеспечивает выделение вируса в слюну.

Эпидемиология

ВЭБ распространён повсеместно. Заражение происходит преимущественно в детском возрасте (в развивающихся странах — до 3 лет, в развитых — в подростковом периоде). Основной путь передачи — воздушно-капельный и контактный (через слюну, при поцелуях, использовании общей посуды). Возможна передача при переливании крови и трансплантации органов. Вирус выделяется с инфицированной слюной в течение нескольких недель после острой инфекции, а затем периодически — на протяжении всей жизни (реактивация).

Заболевания, вызываемые вирусом Эпштейна — Барр

Инфекционный мононуклеоз

Наиболее частое клиническое проявление первичной инфекции у подростков и молодых взрослых. Инкубационный период составляет 30–50 дней. Характерные симптомы:

• Лихорадка (до 39–40 °C) длительностью 1–2 недели.
• Лимфаденопатия (шейные, затылочные, подмышечные лимфоузлы).
• Фарингит и тонзиллит с налётами.
• Гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезёнки).
• Атипичные мононуклеары в крови (до 10–50 % лейкоцитов).

Заболевание обычно заканчивается выздоровлением через 2–4 недели, но утомляемость может сохраняться до нескольких месяцев. Осложнения включают разрыв селезёнки, неврологические нарушения (менингит, энцефалит, синдром Гийена — Барре), гепатит, аутоиммунную гемолитическую анемию.

Онкологические заболевания

ВЭБ классифицирован Международным агентством по изучению рака (МАИР) как канцероген 1-й группы (доказанная канцерогенность для человека). Ассоциированные опухоли:

• Лимфома Беркитта — эндемичная форма (Африка) связана с ВЭБ в 95 % случаев, спорадическая — в 20–30 %.
• Назофарингеальная карцинома — недифференцированный рак носоглотки, эндемичный для Юго-Восточной Азии; ВЭБ обнаруживается в 100 % опухолевых клеток.
• Лимфома Ходжкина — в 40–50 % случаев (особенно смешанно-клеточный вариант) содержит геном ВЭБ.
• Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ) — развиваются у 1–10 % реципиентов органов на фоне иммуносупрессии.
• Лимфома ЦНС у ВИЧ-инфицированных.

Аутоиммунные и другие заболевания

ВЭБ рассматривается как триггер или кофактор ряда аутоиммунных состояний:

• Рассеянный склероз — риск развития повышен в 4–6 раз у лиц, перенёсших инфекционный мононуклеоз.
• Системная красная волчанка.
• Ревматоидный артрит.
• Синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит) — у части пациентов выявляется реактивация ВЭБ.

У лиц с врождёнными или приобретёнными иммунодефицитами (например, X-сцепленная лимфопролиферативная болезнь) первичная инфекция может протекать в тяжёлой форме с массивной лимфопролиферацией и летальным исходом.

Диагностика

Серологические методы

Определение антител к различным антигенам ВЭБ позволяет дифференцировать стадию инфекции:

• IgM к VCA (капсидный антиген) — маркёр острой или недавней инфекции (положителен в течение 4–6 недель).
• IgG к VCA — появляются в острую фазу и сохраняются пожизненно.
• IgG к EA (ранний антиген) — указывает на активную репликацию или реактивацию.
• IgG к EBNA (ядерный антиген) — появляются через 3–6 месяцев после первичной инфекции и свидетельствуют о перенесённой инфекции.

Молекулярно-биологические методы

• ПЦР (качественная и количественная) — выявление ДНК ВЭБ в крови, слюне, ликворе, биоптатах. Используется для диагностики активной инфекции и мониторинга ПТЛЗ.

Другие методы

• Общий анализ крови (лейкоцитоз, атипичные мононуклеары).
• Биопсия лимфоузлов с иммуногистохимическим выявлением LMP-1 или EBER.
• Иммуноблоттинг для уточнения серологического профиля.

Лечение

Симптоматическая терапия

При инфекционном мононуклеозе лечение в основном симптоматическое: жаропонижающие, противовоспалительные средства, обильное питьё, полоскание горла. Кортикостероиды (преднизолон) применяются при угрозе обструкции дыхательных путей, гемолитической анемии или неврологических осложнениях.

Противовирусные препараты

Ацикловир, валацикловир и ганцикловир подавляют репликацию ВЭБ in vitro, но их клиническая эффективность при инфекционном мононуклеозе ограничена. Они используются при тяжёлых формах у иммунокомпрометированных пациентов, при ПТЛЗ и волосатоклеточной лейкоплакии.

Лечение ВЭБ-ассоциированных опухолей

Терапия включает хирургическое удаление, химиотерапию, лучевую терапию, а также иммунотерапию (ритуксимаб — моноклональное антитело к CD20) при ВЭБ-положительных лимфомах. В некоторых случаях применяются ингибиторы гистондеацетилаз и клеточная терапия (ВЭБ-специфичные Т-лимфоциты).

Профилактика

Специфическая вакцина против ВЭБ на 2025 год не зарегистрирована. Разрабатываются вакцины на основе рекомбинантного гликопротеина gp350, а также мРНК-вакцины, но их эффективность пока не подтверждена в крупных клинических испытаниях. Неспецифическая профилактика включает соблюдение гигиены, избегание контакта со слюной инфицированных, особенно в период острой инфекции.

Интересные факты

• Вирус Эпштейна — Барр является первым герпесвирусом, для которого была доказана связь с онкологическими заболеваниями у человека.
• Название «вирус Эпштейна — Барр» происходит от фамилий первооткрывателей, однако Ивонн Барр была ассистентом, а не соавтором в полном смысле; её имя было включено в название по настоянию Эпштейна.
• ВЭБ способен инфицировать не только В-лимфоциты, но и Т-клетки, NK-клетки, моноциты, эпителиальные клетки, а также клетки гладкой мускулатуры.
• У шимпанзе и других приматов обнаружены близкородственные вирусы (например, герпесвирус папио), что указывает на древнее происхождение ВЭБ (более 30 миллионов лет).