X-хромосома: строение, функции и наследственные заболевания¶

X-хромосома — одна из двух половых хромосом человека и большинства млекопитающих, входящая в состав 23-й пары хромосом кариотипа. У женщин присутствуют две X-хромосомы (генотип 46,XX), у мужчин — одна X-хромосома и одна Y-хромосома (генотип 46,XY). X-хромосома содержит значительное количество генов, не связанных с определением пола, и играет ключевую роль в формировании многих признаков и развитии ряда наследственных заболеваний.

¶Строение и генетическая характеристика

X-хромосома относится к субметацентрическим хромосомам группы C. Её длина составляет примерно 155 миллионов пар оснований, что соответствует около 5 % всего генома человека. По оценкам, хромосома содержит от 900 до 1100 генов, кодирующих белки, а также значительное число регуляторных элементов и некодирующих РНК.

Одной из важнейших особенностей X-хромосомы является наличие псевдоаутосомных регионов (PAR1 и PAR2), расположенных на концах хромосомы. Эти участки гомологичны соответствующим участкам Y-хромосомы и обеспечивают нормальное спаривание хромосом в мейозе у мужчин. Гены, локализованные в псевдоаутосомных областях, наследуются как аутосомные, то есть не сцеплены с полом.

¶Механизм компенсации дозы генов

Поскольку у женщин присутствуют две копии X-хромосомы, а у мужчин — только одна, в ходе эволюции выработался механизм компенсации дозы генов — инактивация X-хромосомы. Этот процесс, также известный как лайонизация (по имени английской исследовательницы Мэри Лайон, описавшей его в 1961 году), происходит на ранних стадиях эмбрионального развития.

В каждой клетке женского организма случайным образом инактивируется одна из двух X-хромосом, которая превращается в плотно упакованный гетерохроматиновый тельце Барра. Инактивация происходит под контролем локуса XIC (X-inactivation center), содержащего ген XIST, некодирующая РНК которого запускает процесс «выключения» хромосомы. В результате в клетках женщин экспрессируются гены только одной X-хромосомы, что уравнивает уровень продукции генов с мужским организмом.

Инактивация носит случайный характер, однако в некоторых случаях может быть селективной: например, при наличии хромосомных аномалий клетки с более «сбалансированным» набором генов получают преимущество в размножении.

¶Роль в определении пола

X-хромосома играет центральную роль в детерминации пола. Наличие Y-хромосомы, содержащей ген SRY (sex-determining region Y), определяет развитие мужского типа. При отсутствии Y-хромосомы (генотип 46,XX) развитие идёт по женскому типу. Однако X-хромосома также содержит гены, необходимые для нормального развития гонад и репродуктивной системы. Например, мутации в гене DAX1 (NR0B1), расположенном на X-хромосоме, могут приводить к нарушению развития надпочечников и половых желёз.

¶Наследственные заболевания, сцепленные с X-хромосомой

Заболевания, сцепленные с X-хромосомой, наследуются по особому типу, что связано с различиями в числе половых хромосом у мужчин и женщин. У мужчин, имеющих одну X-хромосому, любая мутация в гене, расположенном на ней, проявляется фенотипически (гемизиготное состояние). У женщин, имеющих две X-хромосомы, мутация может компенсироваться нормальной копией гена на второй хромосоме.

¶X-сцепленное рецессивное наследование

Наиболее распространённый тип наследования. Заболевание проявляется преимущественно у мужчин, тогда как женщины являются носительницами мутации. Классические примеры:

• Гемофилия A — дефицит фактора свёртывания крови VIII, вызванный мутациями в гене F8.
• Гемофилия B — дефицит фактора IX, связанный с мутациями в гене F9.
• Дальтонизм (цветовая слепота) — нарушение восприятия цвета, чаще всего связанное с мутациями в генах опсинов OPN1LW и OPN1MW.
• Мышечная дистрофия Дюшенна — тяжёлое прогрессирующее заболевание, обусловленное мутациями в гене DMD, кодирующем белок дистрофин.
• Синдром ломкой X-хромосомы (синдром Мартина — Белл) — наиболее частая наследственная причина умственной отсталости, связанная с экспансией тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1.

¶X-сцепленное доминантное наследование

При этом типе наследования заболевание проявляется и у гетерозиготных женщин, однако у мужчин часто протекает тяжелее и может быть летальным. Примеры:

• Витамин D-резистентный рахит (гипофосфатемический рахит) — нарушение фосфатного обмена, вызванное мутациями в гене PHEX.
• Синдром Ретта — тяжёлое неврологическое заболевание, вызванное мутациями в гене MECP2. Поражает преимущественно девочек, так как у мальчиков мутация обычно приводит к гибели плода.

¶Хромосомные аномалии X-хромосомы

Нарушения числа или структуры X-хромосомы приводят к ряду хромосомных синдромов:

• Синдром Шерешевского — Тёрнера (кариотип 45,X) — моносомия X-хромосомы. Характеризуется низким ростом, нарушениями развития половых желёз, лимфатическим отёком. Встречается только у девочек.
• Синдром Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) — наличие дополнительной X-хромосомы у мужчин. Проявляется гипогонадизмом, бесплодием, гинекомастией.
• Трисомия X (кариотип 47,XXX) — наличие трёх X-хромосом у женщин. Обычно сопровождается лёгкими нарушениями развития и часто не диагностируется.

¶Эволюционное значение

X-хромосома является одной из наиболее консервативных хромосом млекопитающих. Сравнительная геномика показывает, что X-хромосома человека сохраняет значительную синтению (сходство порядка генов) с X-хромосомами других плацентарных млекопитающих. Это свидетельствует о древнем происхождении половых хромосом, сформировавшихся из пары аутосом более 150 миллионов лет назад. В процессе эволюции Y-хромосома подверглась значительной деградации, утратив большинство генов, тогда как X-хромосома сохранила их практически в полном объёме.

¶Источники

• Strachan T., Read A. Human Molecular Genetics. — 5th ed. — CRC Press, 2018.
• Nussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. — 8th ed. — Elsevier, 2015.
• Lyon M.F. Gene action in the X-chromosome of the mouse // Nature. — 1961. — Vol. 190.
• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) — база данных наследственных заболеваний.