Антихолинергические препараты¶

Антихолинергические препараты (холинолитики, М-холиноблокаторы) — группа фармакологических средств, блокирующих передачу нервных импульсов в холинергических синапсах за счет угнетения действия ацетилхолина на мускариновые (М-) и никотиновые (Н-) рецепторы. В клинической практике термин чаще применяется к веществам, избирательно блокирующим мускариновые рецепторы (М-холиноблокаторы), что приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры, уменьшению секреции желез, расширению зрачка и учащению сердечных сокращений.

¶Механизм действия и классификация

Ацетилхолин является основным медиатором парасимпатической нервной системы. Связываясь с рецепторами, он запускает каскад реакций, вызывающих сокращение гладких мышц, секрецию слюнных, потовых и бронхиальных желез, урежение сердечного ритма. Антихолинергические средства конкурентно занимают рецепторы, не активируя их, тем самым блокируя эффекты ацетилхолина.

По химическому строению выделяют третичные амины (атропин, скополамин, гиосциамин), которые проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральную нервную систему, и четвертичные аммониевые соединения (ипратропия бромид, тиотропия бромид, метоциния йодид), которые плохо всасываются и практически не влияют на мозг.

По происхождению препараты делятся на природные алкалоиды (атропин, скополамин, содержащиеся в красавке, белене, дурмане) и синтетические или полусинтетические соединения (платифиллин, пирензепин, тропикамид, бипериден).

¶Фармакологические эффекты

Воздействие на периферические М-холинорецепторы вызывает комплекс характерных эффектов. В офтальмологии блокада рецепторов радужной оболочки приводит к мидриазу (расширению зрачка) и параличу аккомодации. На сердечно-сосудистую систему действие проявляется тахикардией, поскольку устраняется тормозящее влияние блуждающего нерва на синусовый узел.

Антихолинергические средства снижают секрецию слюнных, бронхиальных, желудочных и потовых желез, что сопровождается сухостью во рту, повышением вязкости слизи, уменьшением потоотделения. Гладкая мускулатура внутренних органов (желудок, кишечник, желчевыводящие и мочевыводящие пути, бронхи) расслабляется, что лежит в основе спазмолитического действия.

Центральные эффекты зависят от способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер. Третичные амины могут вызывать возбуждение, галлюцинации, психомоторное беспокойство, а в больших дозах — угнетение дыхательного центра и кому. Эти свойства используются в психиатрии для коррекции побочных эффектов нейролептиков, а также обусловливают токсичность при отравлениях.

¶Применение в медицине

В пульмонологии антихолинергические препараты (ипратропия бромид, тиотропия бромид) являются базовыми средствами для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы. Ингаляционные формы вызывают бронходилатацию, уменьшают секрецию слизи и практически не оказывают системных побочных действий.

В гастроэнтерологии М-холиноблокаторы применяются при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах кишечника, желчной колике. Пирензепин избирательно блокирует рецепторы желудка, снижая секрецию соляной кислоты. Спазмолитики этой группы (гиосцина бутилбромид) эффективны при синдроме раздраженного кишечника.

В анестезиологии и реаниматологии атропин используется для премедикации перед операциями (предупреждение рефлекторной брадикардии и избыточной секреции), а также для купирования брадиаритмий. В офтальмологии тропикамид и атропин применяют для диагностического расширения зрачка и лечения воспалительных заболеваний глаза.

В неврологии и психиатрии центральные холиноблокаторы (бипериден, тригексифенидил) используются для лечения болезни Паркинсона и экстрапирамидных расстройств, вызванных приемом нейролептиков. Скополамин применяется для профилактики морской и воздушной болезни.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Системные побочные эффекты являются закономерным продолжением фармакологического действия. Наиболее частые: сухость во рту, нарушение аккомодации, светобоязнь, задержка мочеиспускания, запоры, тахикардия. Центральные эффекты включают сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, нарушения памяти, особенно выраженные у пожилых пациентов.

Противопоказаниями служат закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы с нарушением оттока мочи, паралитическая кишечная непроходимость, тяжелые органические поражения сердца с тахиаритмиями. С осторожностью препараты назначают при лихорадке, в жарком климате (риск теплового удара из-за блокады потоотделения), при беременности и кормлении грудью.

Длительное применение антихолинергических средств связывают с повышением риска развития деменции у пожилых пациентов. Исследования показывают, что кумулятивная нагрузка такими препаратами ассоциирована с ухудшением когнитивных функций, поэтому в гериатрической практике рекомендуется минимизировать их использование.

¶Отравления и антидоты

Отравления антихолинергическими средствами возникают при передозировке лекарств, употреблении растений семейства пасленовых (красавка, белена, дурман) или злоупотреблении некоторыми психоактивными веществами. Симптомы интоксикации описываются классической фразой: «сухо как в пустыне, красно как свекла, горячо как заяц, безумно как шляпник».

Тяжелые отравления сопровождаются гипертермией, тахикардией, психомоторным возбуждением, галлюцинациями, судорогами, угнетением дыхания. Специфическим антидотом является ингибитор ацетилхолинэстеразы физостигмин, который восстанавливает концентрацию ацетилхолина в синапсах. Лечение также включает симптоматическую терапию, охлаждение, применение седативных средств.

¶Растительные источники

Алкалоиды атропин, скополамин и гиосциамин содержатся в растениях семейства пасленовых. Красавка обыкновенная (Atropa belladonna), белена черная (Hyoscyamus niger), дурман обыкновенный (Datura stramonium) исторически использовались в медицине и народных практиках. В России эти растения включены в перечень наркосодержащих и психотропных веществ, их культивирование и сбор ограничены законодательством.

Экстракты красавки входят в состав ряда комбинированных препаратов (свечи от геморроя, желудочно-кишечные капли). Плоды дурмана и белены при случайном употреблении детьми вызывают тяжелые отравления с психозом и галлюцинациями, требующие неотложной госпитализации.

¶Современное состояние

Несмотря на появление большого количества новых лекарственных средств, антихолинергические препараты сохраняют важное место в клинической практике. Ингаляционные холинолитики остаются препаратами первой линии при ХОБЛ, а короткодействующие формы применяются для неотложной помощи при бронхоспазме. В урологии используются М-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (оксибутинин, толтеродин), хотя они уступают более новым бета-3-адреномиметикам по переносимости.

Ведется поиск селективных препаратов, воздействующих на подтипы мускариновых рецепторов (M1–M5), что позволит снизить системные побочные эффекты. Разрабатываются новые ингаляционные формы с пролонгированным действием и комбинированные препараты, сочетающие холинолитики с бета-2-агонистами для лечения респираторных заболеваний.