Антицентромерные антитела

Антицентромерные антитела (АЦА, антитела к центромере) — это аутоантитела, специфически взаимодействующие с белками центромеры хромосом, в первую очередь с белками CENP-A, CENP-B и CENP-C. Они относятся к классу антинуклеарных антител (АНА) и являются серологическим маркером ограниченной формы системной склеродермии (CREST-синдрома), а также могут обнаруживаться при других аутоиммунных заболеваниях.

История открытия

Впервые антицентромерные антитела были описаны в 1980 году группой американских исследователей под руководством М. Фрицлера и Е. Тан. Учёные обнаружили, что у пациентов с CREST-синдромом (кальциноз, синдром Рейно, эзофагит, склеродактилия, телеангиэктазии) в сыворотке крови присутствуют антитела, связывающиеся с центромерными участками хромосом в клетках HeLa. В 1983 году была установлена их специфичность к белку CENP-B, а позднее идентифицированы и другие мишени — CENP-A и CENP-C. С 1985 года АЦА включены в классификационные критерии системной склеродермии Американской коллегии ревматологов.

Биохимическая характеристика

Антигены-мишени

Основными мишенями антицентромерных антител являются три белка центромеры:

• CENP-A (17 кДа) — вариант гистона H3, замещающий стандартный гистон в нуклеосомах центромерного хроматина. Является ключевым маркером центромеры.
• CENP-B (80 кДа) — ДНК-связывающий белок, который распознаёт специфическую последовательность центромерной ДНК (CENP-B box). Наиболее часто выявляемая мишень АЦА.
• CENP-C (140 кДа) — белок, участвующий в сборке кинетохора и стабилизации центромерного комплекса.

Антитела к CENP-B обнаруживаются у 90–95 % пациентов с АЦА-позитивной системной склеродермией. Антитела к CENP-A и CENP-C встречаются реже, обычно в сочетании с анти-CENP-B.

Типы антител

Антицентромерные антитела относятся преимущественно к классу IgG, реже — IgM и IgA. В лабораторной диагностике определяют суммарные IgG к центромерным белкам. При иммунофлуоресцентном анализе на клетках HEp-2 АЦА дают характерное центромерное свечение (дискретные точки в ядре, соответствующие центромерам хромосом).

Методы выявления

Основные методы лабораторной диагностики АЦА:

• Непрямая иммунофлуоресценция (НИФ) на клетках HEp-2 — скрининговый метод. Позволяет выявить характерное центромерное окрашивание (до 46–92 точек на ядро в зависимости от фазы клеточного цикла).
• Иммуноферментный анализ (ИФА) с использованием рекомбинантных белков CENP-A, CENP-B, CENP-C — количественный метод, позволяющий определить титр антител.
• Иммуноблоттинг — подтверждающий метод, позволяющий идентифицировать специфичность к отдельным центромерным белкам.
• Линейный иммуноанализ (LIA) — мультиплексный метод, одновременно определяющий антитела к нескольким антигенам.

Референсные значения: в норме антитела к центромере отсутствуют. Положительным считается результат при титре ≥1:80 (для НИФ) или ≥10–20 Ед/мл (для ИФА) в зависимости от производителя тест-системы.

Клиническое значение

Системная склеродермия

Антицентромерные антитела являются высокоспецифичным маркером ограниченной формы системной склеродермии (CREST-синдрома). Частота выявления АЦА при этой форме достигает 60–80 %, тогда как при диффузной форме — не более 10–15 %. Наличие АЦА ассоциировано с:

• синдромом Рейно (наблюдается у 95–100 % пациентов с АЦА-позитивной склеродермией);
• кальцинозом мягких тканей;
• телеангиэктазиями;
• поражением пищевода (дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс);
• относительно медленным прогрессированием заболевания;
• низким риском поражения почек и лёгких (по сравнению с АЦА-негативными формами).

У 10–20 % пациентов с АЦА-позитивной системной склеродермией развивается лёгочная гипертензия — одно из наиболее тяжёлых осложнений.

Другие заболевания

Антицентромерные антитела могут обнаруживаться при:

• Первичном синдроме Рейно (до 15–25 % случаев) — часто предшествует развитию системной склеродермии.
• Системной красной волчанке (редко, 1–5 %).
• Первичном билиарном холангите (до 10–20 % случаев, особенно при сочетании с синдромом Рейно).
• Смешанном заболевании соединительной ткани (единичные случаи).
• Идиопатической лёгочной гипертензии (до 5–10 %).

У здоровых лиц АЦА встречаются крайне редко (менее 0,1 %), однако с возрастом частота немного возрастает (до 0,5–1 % у лиц старше 70 лет).

Прогностическое значение

Наличие антицентромерных антител у пациентов с синдромом Рейно без других признаков системной склеродермии является предиктором развития заболевания в течение 5–10 лет. Риск прогрессирования составляет около 30–50 % при положительном результате АЦА. При системной склеродермии АЦА-позитивный статус ассоциирован с более благоприятным прогнозом в отношении выживаемости по сравнению с АЦА-негативными формами, однако требует регулярного мониторинга лёгочной гипертензии.

Диагностические критерии

Согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2013 года для системной склеродермии, наличие антицентромерных антител (наряду с антителами к топоизомеразе I и РНК-полимеразе III) является одним из лабораторных критериев. При наличии АЦА в сочетании с синдромом Рейно и характерными клиническими проявлениями диагноз системной склеродермии считается высоковероятным.

Лечение и мониторинг

Специфической терапии, направленной на снижение уровня антицентромерных антител, не существует. Лечение основного заболевания (системной склеродермии) включает:

• вазодилататоры (блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы фосфодиэстеразы-5) для купирования синдрома Рейно;
• ингибиторы протонной помпы при поражении пищевода;
• антифибротические препараты (при диффузных формах);
• скрининг лёгочной гипертензии (эхокардиография, катетеризация правых отделов сердца) не реже 1 раза в год.

Уровень АЦА может незначительно колебаться в течение болезни, но редко исчезает полностью. Мониторинг титра антител не используется для оценки активности заболевания, однако рекомендуется повторное определение при смене клинической картины.

Интересные факты

• Антицентромерные антитела являются одними из немногих аутоантител, которые могут быть обнаружены за 5–10 лет до появления первых клинических симптомов системной склеродермии.
• В отличие от большинства антинуклеарных антител, АЦА не участвуют в повреждении тканей напрямую — их патогенетическая роль остаётся неясной.
• У пациентов с АЦА-позитивной системной склеродермией реже развивается склеродермический почечный криз (менее 1 % случаев) по сравнению с другими формами.
• При иммунофлуоресцентном анализе на клетках HEp-2 центромерное окрашивание сохраняется в митозе, что позволяет отличить АЦА от других антинуклеарных антител.

Источники

• Fritzler M.J., Kinsella T.D., Garbutt E. The CREST syndrome: a distinct serologic entity with anticentromere antibodies // American Journal of Medicine. — 1980. — Vol. 69, № 4. — P. 520–526.
• Earnshaw W.C., Bordwell B., Marino C., Rothfield N. Three human chromosomal autoantigens are recognized by sera from patients with anti-centromere antibodies // Journal of Clinical Investigation. — 1986. — Vol. 77, № 2. — P. 426–430.
• Reveille J.D., Solomon D.H., American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: anticentromere, Scl-70, and nucleolar antibodies // Arthritis and Rheumatism. — 2003. — Vol. 49, № 3. — P. 399–412.
• Van den Hoogen F., Khanna D., Fransen J., et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2013. — Vol. 72, № 11. — P. 1747–1755.
• Steen V.D. Autoantibodies in systemic sclerosis // Seminars in Arthritis and Rheumatism. — 2005. — Vol. 35, № 1. — P. 35–42.
• Mahler M., Fritzler M.J. Epitope specificity and significance of anti-centromere antibodies // Clinical and Experimental Immunology. — 2012. — Vol. 167, № 3. — P. 385–393.
• Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Аутоантитела при системной склеродермии: клиническое значение и методы определения // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № 52 (3). — С. 305–314.