Азацитидин

Азацитидин — это противоопухолевый лекарственный препарат из группы гипометилирующих агентов, аналог нуклеозида цитидина. Применяется в основном для лечения миелодиспластического синдрома (МДС), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и некоторых других гематологических заболеваний. Механизм действия основан на ингибировании фермента ДНК-метилтрансферазы, что приводит к реактивации генов-супрессоров опухолевого роста, подавленных в результате гиперметилирования ДНК.

История

Азацитидин был впервые синтезирован в 1964 году в Чехословакии (Институт органической химии и биохимии Академии наук ЧССР, Прага) группой учёных под руководством Франтишека Шорма. Изначально он изучался как антиметаболит для лечения лейкозов. В 1968 году были опубликованы первые клинические данные о его эффективности при остром лейкозе.

В 1970-х годах азацитидин проходил клинические испытания в США, однако его применение было ограничено из-за высокой токсичности и нестабильности в водных растворах. В 2004 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат для лечения всех подтипов миелодиспластического синдрома. В 2008 году FDA расширило показания, включив в них острый миелоидный лейкоз с бластозом костного мозга 20–30%. В Российской Федерации азацитидин зарегистрирован и применяется в клинической практике с 2010-х годов.

Химические свойства и фармакология

Химическая структура

Азацитидин (5-азацитидин) представляет собой аналог цитидина, в котором атом углерода в положении 5 пиримидинового кольца заменён на атом азота. Молекулярная формула: C₈H₁₂N₄O₅. Молекулярная масса: 244,20 г/моль. Препарат относится к классу азануклеозидов.

Механизм действия

Азацитидин является ингибитором ДНК-метилтрансфераз. После проникновения в клетку он подвергается фосфорилированию до активного трифосфата и встраивается в ДНК и РНК. Встраивание в ДНК приводит к ковалентному связыванию с ДНК-метилтрансферазой, что вызывает её истощение и снижение общего уровня метилирования ДНК. Это реактивирует гены-супрессоры опухолевого роста, которые были гиперметилированы и инактивированы в злокачественных клетках. Кроме того, встраивание в РНК нарушает синтез белка и индуцирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток) опухолевых клеток.

Фармакокинетика

После подкожного введения азацитидин быстро всасывается, пиковая концентрация в плазме крови достигается через 30–60 минут. Биодоступность составляет около 89%. Препарат метаболизируется в печени и почках, выводится преимущественно с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 4 часов.

Показания к применению

Основным показанием к применению азацитидина является миелодиспластический синдром (МДС), включая:

• Рефрактерную анемию с избытком бластов (РАИБ);
• Рефрактерную анемию с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т);
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Также азацитидин применяется для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с содержанием бластов в костном мозге 20–30% и для пациентов с ОМЛ, которые не могут перенести интенсивную химиотерапию.

В некоторых случаях препарат используется при других гематологических заболеваниях, таких как миелопролиферативные новообразования, рефрактерные анемии и некоторые лимфомы, но эти показания не являются стандартными и требуют индивидуального решения врача.

Формы выпуска и способ применения

Азацитидин выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления суспензии для подкожного введения или раствора для внутривенных инфузий. Стандартная дозировка — 75 мг/м² площади поверхности тела один раз в сутки в течение 7 дней подряд с последующим 21-дневным перерывом (28-дневный цикл). Рекомендуется не менее 6 циклов терапии.

Препарат вводится подкожно в область живота, бедра или плеча. Внутривенное введение проводится в виде инфузии в течение 10–40 минут. Перед использованием лиофилизат разводят стерильной водой для инъекций или физиологическим раствором.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты азацитидина включают:

• Гематологическая токсичность: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения;
• Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе;
• Реакции в месте инъекции: покраснение, отёк, боль, зуд;
• Общие симптомы: утомляемость, слабость, лихорадка, головная боль;
• Инфекции: пневмония, сепсис, инфекции мочевыводящих путей.

Более редкие, но серьёзные побочные эффекты включают почечную недостаточность, гепатит, интерстициальную пневмонию, синдром лизиса опухоли. При длительном применении возможно развитие вторичных миелодисплазий или лейкозов, хотя это спорный вопрос, так как сам азацитидин используется для лечения этих состояний.

Противопоказания

Азацитидин противопоказан при:

• Гиперчувствительности к препарату или его компонентам;
• Тяжёлой печёночной недостаточности;
• Тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• Беременности и лактации (препарат обладает тератогенным действием);
• Детском возрасте (безопасность и эффективность не установлены).

Клиническая эффективность

Клинические исследования показали, что азацитидин увеличивает общую выживаемость пациентов с МДС по сравнению с поддерживающей терапией или стандартной химиотерапией. В исследовании AZA-001 (2006–2008) медиана общей выживаемости в группе азацитидина составила 24,5 месяца против 15,0 месяцев в контрольной группе (пациенты, получавшие поддерживающую терапию, низкие дозы цитарабина или интенсивную химиотерапию). Препарат также снижает риск трансформации МДС в острый лейкоз.

При остром миелоидном лейкозе азацитидин демонстрирует частоту полных ремиссий около 15–20% у пациентов, не подходящих для интенсивной химиотерапии. Однако его эффективность в этой популяции ниже, чем при МДС.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Азацитидин может усиливать миелосупрессивное действие других цитостатиков. Совместное применение с препаратами, влияющими на функцию почек (например, нефротоксичные антибиотики), может повышать риск почечной токсичности. Данных о значимых взаимодействиях с другими группами лекарств (например, антикоагулянтами, антигипертензивными) недостаточно.

Исследования и перспективы

Ведутся исследования по применению азацитидина в комбинации с другими препаратами, в частности с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (например, ниволумаб, пембролизумаб), а также с таргетными агентами (например, венетоклакс). Изучается возможность перорального приёма азацитидина (в виде пролекарства — азацитидина церазина), что может улучшить качество жизни пациентов. Также исследуется его эффективность при солидных опухолях, хотя на данный момент данные ограничены.

Интересные факты

• Азацитидин является одним из первых гипометилирующих агентов, одобренных для клинического применения, и остаётся стандартом терапии МДС.
• Препарат нестабилен в водных растворах и должен быть использован в течение 8 часов после разведения.
• В отличие от другого гипометилирующего агента — децитабина, азацитидин встраивается как в ДНК, так и в РНК, что может объяснять некоторые различия в их профилях эффективности и токсичности.

Источники

• Азацитидин: инструкция по медицинскому применению (Российская Федерация).
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластического синдрома (Национальное гематологическое общество, 2022).
• Fenaux P., Mufti G.J., Hellström-Lindberg E. et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. The Lancet Oncology, 2009.
• Kaminskas E., Farrell A.T., Wang Y.C. et al. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza) for the treatment of myelodysplastic syndromes. The Oncologist, 2005.
• Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14th edition.