Дапсон

Дапсон — это синтетическое лекарственное средство, производное диаминосульфонов, обладающее антибактериальной (в первую очередь противолепрозной) и противовоспалительной активностью. Относится к фармакологической группе сульфонов. Применяется в дерматологии, инфектологии и ревматологии, в частности, для лечения лепры (проказы), герпетиформного дерматита Дюринга, а также ряда других кожных и системных заболеваний.

История

Дапсон был синтезирован в 1908 году немецким химиком Эмилем Фроммом. Однако его медицинское применение началось значительно позже. В 1930-х годах были обнаружены антибактериальные свойства сульфонов, и в 1940-х годах дапсон начали использовать для лечения лепры. Первоначально препарат применялся в виде инъекций, но из-за токсичности и плохой растворимости позже перешли на пероральный приём. В 1950-х годах дапсон стал основой глобальных программ Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе с лепрой. С развитием устойчивости микобактерий к монотерапии дапсон стали применять в комбинации с другими препаратами (например, рифампицином и клофазимином) в рамках комбинированной химиотерапии.

Химические и физические свойства

Дапсон (4,4'-диаминодифенилсульфон) представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха. Плохо растворим в воде, но хорошо растворим в спирте и ацетоне. Молекулярная формула — C₁₂H₁₂N₂O₂S, молекулярная масса — 248,30 г/моль. Температура плавления — 176–181 °C.

Фармакология

Механизм действия

Дапсон является бактериостатическим агентом. Его механизм действия основан на конкурентном ингибировании фермента дигидроптероатсинтазы, что нарушает синтез фолиевой кислоты в бактериальной клетке. Поскольку фолиевая кислота необходима для синтеза нуклеиновых кислот, её дефицит приводит к остановке роста и размножения бактерий. Дапсон активен в отношении Mycobacterium leprae и Mycobacterium lepraemurium, а также некоторых других микроорганизмов.

Противовоспалительное действие дапсона связано с подавлением активности нейтрофилов и ингибированием фермента миелопероксидазы, что уменьшает продукцию активных форм кислорода и воспалительных медиаторов.

Фармакокинетика

Дапсон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта после приёма внутрь. Биодоступность составляет около 70–80 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–8 часов. Препарат связывается с белками плазмы (в основном с альбумином) на 70–90 %. Дапсон метаболизируется в печени путём N-ацетилирования и N-гидроксилирования. Период полувыведения составляет от 10 до 50 часов (в среднем около 30 часов). Выводится преимущественно почками в виде метаболитов и в небольшом количестве в неизменённом виде.

Применение

Лепра (проказа)

Дапсон является одним из ключевых компонентов стандартной комбинированной терапии лепры, рекомендованной ВОЗ. В зависимости от типа лепры (мультибациллярная или пауцибациллярная) назначается в сочетании с рифампицином и клофазимином. Курс лечения длится от 6 до 12 месяцев и более. Дапсон эффективен в отношении всех форм лепры, однако монотерапия не рекомендуется из-за риска развития лекарственной устойчивости.

Герпетиформный дерматит Дюринга

Дапсон является препаратом первой линии для лечения герпетиформного дерматита Дюринга — хронического аутоиммунного заболевания кожи, связанного с глютеновой энтеропатией. Препарат быстро купирует зуд и высыпания, однако не влияет на основное заболевание (целиакию), поэтому требуется безглютеновая диета.

Другие дерматозы

Дапсон применяется при лечении различных кожных заболеваний, в том числе:

• Угревая болезнь (акне) — особенно при тяжёлых, устойчивых к другим препаратам формах.
• Псориаз — в некоторых случаях, особенно при пустулёзных формах.
• Красная волчанка — при кожных проявлениях, в том числе дискоидной волчанке.
• Васкулиты — при кожных васкулитах, в том числе при болезни Шенлейна — Геноха.
• Болезнь Бехчета — для подавления кожных и слизистых проявлений.
• Аллергические васкулиты — при лечении кожных форм.

Малярия

В прошлом дапсон применялся для профилактики и лечения малярии, особенно в комбинации с пириметамином (препарат «Малоприм»). Однако из-за развития устойчивости возбудителя и появления более эффективных средств, в настоящее время используется редко.

Другие инфекции

Дапсон может применяться при лечении пневмоцистной пневмонии (особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов), токсоплазмоза, а также некоторых микобактериальных инфекций (например, вызванных Mycobacterium avium).

Побочные эффекты

Дапсон может вызывать ряд побочных эффектов, наиболее серьёзными из которых являются:

• Гематологические: гемолитическая анемия (особенно у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД)), метгемоглобинемия, агранулоцитоз, апластическая анемия.
• Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, синдром гиперчувствительности (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами — DRESS-синдром).
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита.
• Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.
• Со стороны печени: гепатит, холестатическая желтуха.
• Прочие: фотосенсибилизация, лихорадка, лимфаденопатия.

Противопоказания

Дапсон противопоказан при:

• Повышенной чувствительности к сульфонам или другим компонентам препарата.
• Тяжёлой анемии (в том числе гемолитической).
• Дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) — относительное противопоказание, требует осторожности и контроля.
• Тяжёлой печёночной или почечной недостаточности.
• Беременности и лактации (применение возможно только по строгим показаниям, под контролем врача).

Лекарственные взаимодействия

Дапсон может взаимодействовать с рядом других препаратов:

• Пробенецид — снижает выведение дапсона, повышая его концентрацию в крови и риск токсичности.
• Рифампицин — ускоряет метаболизм дапсона, снижая его эффективность.
• Триметоприм — повышает риск развития метгемоглобинемии.
• Антикоагулянты (варфарин) — дапсон может усиливать их действие.
• Циклоспорин — снижает эффективность циклоспорина.
• Препараты, вызывающие гемолиз (например, сульфаниламиды, нитрофураны) — повышают риск гемолитической анемии.

Формы выпуска

Дапсон выпускается в виде таблеток для приёма внутрь (обычно по 50 мг или 100 мг), а также в виде мази или крема для наружного применения (в некоторых странах). В России дапсон зарегистрирован как лекарственное средство, но может быть доступен не во всех аптеках.

Интересные факты

• Дапсон является одним из старейших синтетических антибактериальных препаратов, до сих пор применяемых в медицине.
• В 1980-х годах дапсон использовался в качестве средства для лечения угревой болезни у спортсменов, однако из-за риска побочных эффектов (в частности, гемолитической анемии) его применение в этой области ограничено.
• Дапсон входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Источники

• Всемирная организация здравоохранения. Модельный список основных лекарственных средств.
• Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации.
• Инструкция по медицинскому применению препарата Дапсон (таблетки).
• Кожные и венерические болезни: руководство для врачей / Под ред. Ю. К. Скрипкина. — М.: Медицина, 2005.
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2018.
• Katzung B. G. Basic and Clinical Pharmacology. — 15th ed. — McGraw-Hill, 2021.