Фтордезоксиглюкоза

Фтордезоксиглюкоза (ФДГ, 18F-ФДГ, флудезоксиглюкоза (18F)) — это радиофармацевтический препарат, представляющий собой аналог глюкозы, меченный радиоактивным изотопом фтор-18. Применяется в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации метаболической активности тканей, в первую очередь — для диагностики злокачественных новообразований, воспалительных процессов и оценки функции миокарда и головного мозга.

История

Разработка фтордезоксиглюкозы началась в 1970-х годах. В 1976 году группа учёных под руководством Тацуо Идо (Япония) и Альфреда Вольфа (США) впервые синтезировала 18F-ФДГ в Брукхейвенской национальной лаборатории (США). Первые клинические исследования с использованием ПЭТ и ФДГ были проведены в 1978 году в Монреальском неврологическом институте (Канада). В 1990-х годах, после внедрения циклотронов и автоматизированных синтезаторов, производство ФДГ стало доступным для широкой клинической практики. В России первые ПЭТ-исследования с ФДГ начали проводиться в 2000-х годах, а с 2010-х годов препарат включён в стандарты диагностики онкологических заболеваний.

Физико-химические свойства

Фтордезоксиглюкоза (C₆H₁₁FO₅) является структурным аналогом D-глюкозы, в котором гидроксильная группа при втором атоме углерода замещена на радиоактивный изотоп фтор-18 (¹⁸F). Период полураспада ¹⁸F составляет 109,7 минут, что определяет логистические ограничения: препарат должен быть синтезирован и доставлен к месту использования в течение нескольких часов. Распад происходит путём позитронного излучения (β⁺-распад) с энергией 0,635 МэВ, что позволяет регистрировать аннигиляционные гамма-кванты с энергией 511 кэВ. ФДГ представляет собой бесцветный или слегка желтоватый раствор для инъекций, стерильный и апирогенный.

Механизм действия

ФДГ, как и обычная глюкоза, проникает в клетки через транспортеры глюкозы (GLUT), преимущественно GLUT-1 и GLUT-3. Внутри клетки она фосфорилируется гексокиназой до ФДГ-6-фосфата. В отличие от глюкозо-6-фосфата, ФДГ-6-фосфат не может быть метаболизирован далее по гликолитическому пути из-за отсутствия гидроксильной группы при втором атоме углерода. Он также не может диффундировать обратно через клеточную мембрану. В результате ФДГ-6-фосфат накапливается в клетках пропорционально скорости их метаболизма глюкозы. Клетки с повышенной метаболической активностью (опухолевые, воспалительные, нейроны при возбуждении) накапливают ФДГ в больших количествах, что визуализируется на ПЭТ-сканах.

Применение в медицине

Онкология

Основное применение ФДГ — диагностика, стадирование и мониторинг лечения злокачественных опухолей. Наиболее часто исследуемые локализации:

• Лимфома (все типы, включая болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы)
• Рак лёгкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный)
• Рак молочной железы
• Колоректальный рак
• Меланома
• Рак головы и шеи
• Рак щитовидной железы (медуллярный и анапластический)
• Метастазы неизвестной первичной локализации

ФДГ-ПЭТ позволяет выявлять первичные опухоли, регионарные и отдалённые метастазы, оценивать эффективность химиотерапии и лучевой терапии, а также выявлять рецидивы. Стандартизованный показатель накопления (SUV, Standardized Uptake Value) используется для полуколичественной оценки метаболической активности.

Кардиология

В кардиологии ФДГ применяется для оценки жизнеспособности миокарда («гибернирующий миокард») при ишемической болезни сердца. После нагрузки глюкозой и инсулином жизнеспособные кардиомиоциты активно накапливают ФДГ, в то время как рубцовая ткань — нет. Это позволяет планировать реваскуляризацию.

Неврология

В неврологии ФДГ-ПЭТ используется для дифференциальной диагностики деменций:

• Болезнь Альцгеймера — снижение метаболизма в теменно-височных областях и задней части поясной извилины.
• Лобно-височная деменция — снижение метаболизма в лобных и передних височных долях.
• Деменция с тельцами Леви — снижение метаболизма в затылочных долях.

Также применяется для локализации эпилептического очага перед хирургическим лечением фармакорезистентной эпилепсии.

Воспалительные процессы

ФДГ накапливается в активированных макрофагах и гранулоцитах, поэтому ПЭТ с ФДГ используется для диагностики:

• Инфекционных очагов (остеомиелит, септический артрит, абсцессы)
• Саркоидоза
• Васкулитов (например, гигантоклеточный артериит)
• Лихорадки неясного генеза

Производство и контроль качества

Производство ФДГ осуществляется в радиохимических лабораториях, оснащённых циклотроном для получения ¹⁸F. Синтез проводится по автоматизированной методике с использованием модулей синтеза. Наиболее распространённый метод — нуклеофильное замещение с использованием предшественника маннозного типа (1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2-О-трифторметансульфонил-β-D-маннопираноза). После синтеза проводится очистка методом твердофазной экстракции и стерилизующая фильтрация.

Контроль качества включает:

• Определение радиохимической чистоты (не менее 95%)
• Определение удельной активности
• Проверка на стерильность и апирогенность
• Определение pH (4,5–8,5)
• Проверка на содержание растворителей (ацетонитрил, этанол)

Радиационная безопасность

Введение ФДГ пациенту сопряжено с радиационной нагрузкой. Эффективная доза при стандартном введении 370 МБк составляет около 7–10 мЗв, что сопоставимо с дозой при компьютерной томографии брюшной полости. После введения препарата пациенту рекомендуется ограничить контакт с окружающими в течение нескольких часов (избегать близкого контакта с детьми и беременными). Персонал, работающий с ФДГ, должен соблюдать правила радиационной защиты (экранирование, контроль времени и расстояния).

Ограничения и противопоказания

Основные ограничения метода:

• Ложноположительные результаты — накопление ФДГ в воспалительных очагах, послеоперационных грануляциях, в бурой жировой ткани, в мышцах после физической нагрузки.
• Ложноотрицательные результаты — опухоли с низкой метаболической активностью (например, муцинозные аденокарциномы, некоторые лимфомы низкой степени злокачественности), мелкие очаги (<5 мм), опухоли с высоким содержанием муцина.
• Гипергликемия — повышение уровня глюкозы в крови (>11 ммоль/л) снижает накопление ФДГ в опухолевых клетках из-за конкурентного ингибирования транспортеров.
• Беременность — абсолютное противопоказание (кроме случаев жизнеугрожающих состояний).
• Лактация — рекомендуется прекратить грудное вскармливание на 24 часа после введения.

Интересные факты

• ФДГ является самым распространённым радиофармацевтическим препаратом в мире: на его долю приходится более 90% всех ПЭТ-исследований.
• В 2000 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ФДГ для клинического применения.
• В России ФДГ входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2012 года.
• Разработка методов синтеза ФДГ была удостоена Нобелевской премии по химии 2002 года (частично — за вклад в развитие ПЭТ-технологий).

Источники

• Идо Т. и др. «Labeled 2-deoxy-D-glucose analogs: ¹⁸F-labeled 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose, 2-deoxy-2-fluoro-D-mannose, and ¹⁴C-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose». Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1978.
• Гамбир С.С. и др. «A simplified synthesis of ¹⁸F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose». Journal of Nuclear Medicine, 1983.
• Федеральные клинические рекомендации «ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в онкологии». Российское общество ядерной медицины, 2020.
• Бочаров А.В. и др. «Радиофармацевтические препараты для ПЭТ: синтез, контроль качества, клиническое применение». М.: Медицина, 2015.
• Госсанэпиднадзор. «Санитарные правила и нормативы СанПиН 2.6.1.2523-09. Нормы радиационной безопасности (НРБ-99/2009)».
• Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (утверждён распоряжением Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р).