Фторхинолоны — класс антибиотиков¶
Фторхинолоны — группа синтетических антибактериальных препаратов, производных хинолонов, в молекулу которых введён атом фтора. Относятся к числу наиболее широко применяемых системных антибиотиков: по объёму продаж в мире входят в пятёрку лидеров среди противомикробных средств. Основной механизм действия — ингибирование бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, что блокирует репликацию и транскрипцию ДНК микроорганизмов.
¶История
Первый представитель группы — налидиксовая кислота — был синтезирован в 1962 году в лаборатории компании Sterling-Winthrop (США). Препарат обладал узким спектром действия (грамотрицательные бактерии) и применялся преимущественно при инфекциях мочевыводящих путей. В 1974 году в Японии был синтезирован норфлоксацин — первый фторхинолон, в молекулу которого введён атом фтора. Именно фторирование резко расширило антибактериальный спектр и повысило биодоступность препаратов.
В 1980-е годы появились ципрофлоксацин (1987) и офлоксацин (1985), ставшие «золотым стандартом» группы. В 1990-е годы разработаны моксифлоксацин, левофлоксацин и гемифлоксацин — так называемые респираторные фторхинолоны с расширенным действием на грамположительные и атипичные возбудители. В России фторхинолоны производят «Озон», «Синтез», «АКРИХИН», «Вертекс» и другие фармацевтические компании; препараты включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
¶Классификация
По химической структуре и спектру действия фторхинолоны делятся на поколения:
| Поколение | Представители | Особенности |
|---|---|---|
| I | налидиксовая кислота, пемидиновая кислота | Узкий спектр, применяются при цистите |
| II | норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин | Широкий спектр, активность в отношении грамотрицательной флоры |
| III | левофлоксацин | Расширенный спектр, активность в отношении пневмококка |
| IV | моксифлоксацин, гемифлоксацин | Дополнительная активность в отношении анаэробов и атипичных возбудителей |
¶Механизм действия
Фторхинолоны обратимо связываются с комплексом фермент–ДНК: ДНК-гиразой (топоизомеразой II) и топоизомеразой IV. ДНК-гираза обеспечивает суперспирализацию ДНК, необходимую для её репликации; топоизомераза IV участвует в разделении дочерних молекул. Блокада обоих ферментов приводит к гибели бактерии. Фторхинолоны обладают пост-антибиотическим эффектом и концентрационно-зависимой бактерицидной активностью.
¶Фармакокинетика
Препараты хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (биодоступность 80–100 %), связь с белками плазмы составляет 15–60 %. Метаболизируются в печени, выводятся почками и с желчью. Левофлоксацин и ципрофлоксацин — преимущественно почками, моксифлоксацин — через кишечник, что позволяет применять его без коррекции дозы при почечной недостаточности. Проникают в большинство тканей и жидкостей организма, создавая терапевтические концентрации в лёгких, костях, простате, коже.
¶Показания
- Инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит, простатит)
- Респираторные инфекции (пневмония, бронхит, синусит)
- Инфекции кожи и мягких тканей
- Инфекции костей и суставов
- Брюшной тиф, сальмонеллёз, шигеллёз
- Гонорея, хламидиоз
- Профилактика инфекций у пациентов с нейтропенией
¶Побочные эффекты и противопоказания
Наиболее серьёзные нежелательные реакции связаны с токсическим действием на хрящевую ткань и сухожилия: тендиниты и разрывы сухожилий (особенно ахиллова), артралгии у детей и подростков. Возможны удлинение интервала QT на ЭКГ, гепатотоксичность, фотосенсибилизация, нейротоксичность, дисбактериоз, колит, вызванный Clostridioides difficile. Противопоказаны при беременности, в период лактации, в возрасте до 18 лет (кроме жизнеугрожающих инфекций), при эпилепсии, тяжёлой печёночной и почечной недостаточности.
¶Резистентность
Устойчивость к фторхинолонам формируется преимущественно при мутациях в генах gyrA и parC, кодирующих активные центры ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Дополнительный вклад вносят плазмидные гены qnr, ацетилирование фермента AAC(6′)-Ib-cr и активные механизмы выведения антибиотика из клетки. В России зафиксирован рост устойчивости Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus к ципрофлоксацину, что ограничивает его применение при внебольничных пневмониях.
¶Источники
- Машковский М. Д. «Лекарственные средства»
- Государственный реестр лекарственных средств РФ
- Рекомендации Минздрава России по антибактериальной терапии
- Р. Л. Хаитов, Н. А. Гинсбург — «Аллергология» (раздел о нежелательных реакциях на антибиотики)
- Клинические рекомендации РАМИН — «Инфекции мочевыводящих путей»