Ганглиоблокаторы¶

Ганглиоблокаторы — это группа лекарственных средств, которые блокируют передачу нервных импульсов в вегетативных ганглиях, прерывая проведение возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна как симпатической, так и парасимпатической нервной системы. Механизм их действия основан на конкурентном антагонизме с ацетилхолином в отношении Н-холинорецепторов (никотиновых рецепторов) нейронов вегетативных ганглиев. Вследствие блокады ганглиев снижается тонус симпатического отдела, что приводит к расширению сосудов и падению артериального давления, а также угнетается парасимпатическая иннервация внутренних органов.

¶История открытия

Первые сведения о веществах, способных блокировать передачу в вегетативных ганглиях, появились в начале XX века. В 1914 году британский физиолог Генри Дейл описал эффекты ацетилхолина и его антагонистов. В 1930-х годах были синтезированы первые четвертичные аммониевые соединения, обладающие ганглиоблокирующей активностью. Однако систематическое изучение и клиническое применение началось после Второй мировой войны.

В 1948 году был синтезирован гексаметоний (гексоний), который стал первым широко используемым ганглиоблокатором в медицинской практике. В 1950-х годах, с развитием кардиохирургии и анестезиологии, ганглиоблокаторы (например, арфонад, пентамин) начали активно применять для управляемой гипотонии. В последующие десятилетия, с появлением более безопасных гипотензивных средств (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция), частота использования ганглиоблокаторов в терапии гипертонической болезни значительно снизилась. В настоящее время они применяются преимущественно в условиях стационара, в анестезиологии и реаниматологии.

¶Классификация

Ганглиоблокаторы классифицируют по химическому строению и по механизму действия.

¶По химическому строению

1. Четвертичные аммониевые соединения (биполярные или полиполярные):

• Гексаметоний (гексоний)
• Пентамин (азаметония бромид)
• Бензогексоний
• Трепирий (арфонад)
• Гигроний

1. Третичные амины:

• Пахикарпин (спартеин)
• Мекамиламин (инверсин)

¶По механизму действия

1. Конкурентные антагонисты — блокируют Н-холинорецепторы, не вызывая деполяризации мембраны нейрона (гексаметоний, пентамин).
2. Неконкурентные антагонисты — действуют как стабилизаторы мембраны, нарушая проницаемость для ионов натрия (мекамиламин).

¶Механизм действия и фармакологические эффекты

Ганглиоблокаторы взаимодействуют с Н-холинорецепторами (Nn-тип) постсинаптической мембраны нейронов вегетативных ганглиев. Они препятствуют связыванию ацетилхолина, выделяющегося из преганглионарных окончаний, и тем самым блокируют проведение нервного импульса. Поскольку блокада затрагивает все вегетативные ганглии (симпатические и парасимпатические), эффекты ганглиоблокаторов носят системный и неселективный характер.

Основные фармакологические эффекты:

• Сердечно-сосудистая система: расширение периферических сосудов (артериол и венул), снижение общего периферического сосудистого сопротивления, уменьшение венозного возврата к сердцу, падение артериального давления (систолического и диастолического). Развивается тахикардия рефлекторного характера (из-за блокады парасимпатических влияний на сердце).
• Желудочно-кишечный тракт: снижение моторики и секреции желудка, поджелудочной железы, слюнных желез; угнетение перистальтики кишечника (возможен парез кишечника).
• Мочевыделительная система: снижение тонуса мочевого пузыря, затруднение мочеиспускания.
• Глаза: мидриаз (расширение зрачка), паралич аккомодации (циклоплегия), повышение внутриглазного давления (при длительном применении).
• Потовые железы: снижение потоотделения (сухость кожи).
• Центральная нервная система: третичные амины (например, мекамиламин) проникают через гематоэнцефалический барьер и могут оказывать седативное действие, а также вызывать тремор и психотические реакции. Четвертичные соединения через ГЭБ практически не проникают.

¶Применение в медицине

¶В анестезиологии и реаниматологии

• Управляемая гипотония (гипотензивная анестезия). Ганглиоблокаторы (чаще всего арфонад, гигроний или пентамин) применяют для снижения артериального давления во время операций, чтобы уменьшить кровопотерю и улучшить визуализацию операционного поля (например, при нейрохирургических, сосудистых, ортопедических вмешательствах).
• Купирование гипертонических кризов. Внутривенное введение пентамина или гексаметония используется для быстрого снижения артериального давления при неотложных состояниях (например, при гипертонической энцефалопатии, расслаивающей аневризме аорты).
• Лечение отека легких. При левожелудочковой недостаточности ганглиоблокаторы уменьшают преднагрузку на сердце за счет депонирования крови в венозном русле, что способствует снижению давления в малом круге кровообращения.

¶В терапии

• Гипертоническая болезнь. В настоящее время ганглиоблокаторы для длительной терапии гипертонии практически не используются из-за выраженных побочных эффектов и наличия более безопасных альтернатив. Однако в прошлом (1950–1970-е годы) они были основными гипотензивными средствами.
• Заболевания периферических сосудов. Иногда применяются при облитерирующем эндартериите, болезни Рейно для снятия спазма сосудов.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Ранее использовались для снижения секреции желудочного сока, но в настоящее время вытеснены блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы.

¶В неврологии

• Лечение спастических состояний. Мекамиламин (третичный амин) иногда применяется для уменьшения спастичности при некоторых неврологических заболеваниях (например, при рассеянном склерозе), однако его использование ограничено из-за побочных эффектов на ЦНС.

¶Побочные эффекты

Ввиду неселективности действия ганглиоблокаторы вызывают широкий спектр нежелательных реакций, связанных с блокадой как симпатической, так и парасимпатической иннервации:

• Ортостатическая гипотония — резкое падение артериального давления при переходе в вертикальное положение (один из наиболее частых и опасных эффектов).
• Тахикардия (рефлекторная, из-за блокады парасимпатического влияния на синусовый узел).
• Сухость во рту (снижение слюноотделения).
• Нарушение аккомодации (нечеткость зрения, мидриаз).
• Задержка мочеиспускания (атония мочевого пузыря).
• Запоры, парез кишечника (вплоть до динамической кишечной непроходимости).
• Снижение потоотделения (сухость кожи, гипертермия).
• Импотенция (у мужчин).
• При применении третичных аминов — седация, тремор, галлюцинации, психотические реакции.

¶Противопоказания

Ганглиоблокаторы противопоказаны при:

• Артериальной гипотонии (шок, коллапс).
• Инфаркте миокарда (в остром периоде).
• Тяжелых нарушениях мозгового кровообращения.
• Феохромоцитоме (возможен резкий выброс катехоламинов).
• Закрытоугольной глаукоме.
• Аденоме предстательной железы с задержкой мочи.
• Тяжелых нарушениях функции печени и почек.
• Миастении.
• Беременности и лактации.

¶Интересные факты

• Ганглиоблокатор арфонад (триметафана камсилат) был одним из первых препаратов, использованных для управляемой гипотонии в нейрохирургии. Его действие начинается через 1–2 минуты после внутривенного введения и длится 10–15 минут, что позволяет точно контролировать уровень артериального давления.
• Пахикарпин (спартеин), помимо ганглиоблокирующего действия, обладает также миорелаксирующими свойствами и использовался для стимуляции родовой деятельности (в настоящее время не применяется из-за риска гипертонуса матки).
• В 1950-х годах ганглиоблокаторы были основой лечения гипертонии, но из-за серьезных побочных эффектов (в частности, ортостатической гипотонии и парезов кишечника) их применение в амбулаторной практике было практически прекращено к 1970-м годам.
• Мекамиламин (инверсин) является единственным ганглиоблокатором, который проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает его потенциально интересным для исследований в области нейропсихиатрии (например, для лечения никотиновой зависимости).

¶Источники

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб. и доп. — М.: Новая волна, 2012. — 1216 с.
• Харкевич Д. А. Фармакология: учебник. — 10-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
• Кукес В. Г., Стародубцев А. К. Клиническая фармакология: учебник. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 944 с.
• Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M., Flower R. J. Pharmacology. — 7th ed. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2011. — 816 p.
• Katzung B. G. Basic and Clinical Pharmacology. — 14th ed. — New York: McGraw-Hill, 2017. — 1200 p.