Ген FGFR1

FGFR1 (рецептор 1 фактора роста фибробластов, англ. Fibroblast Growth Factor Receptor 1) — это ген, кодирующий одноимённый трансмембранный белок, который является рецептором для факторов роста фибробластов (FGF). FGFR1 относится к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTK) и играет ключевую роль в регуляции клеточного роста, пролиферации, дифференцировки, ангиогенеза и эмбрионального развития. Мутации и хромосомные перестройки, затрагивающие ген FGFR1, ассоциированы с рядом врождённых заболеваний и злокачественных новообразований.

Структура и локализация гена

Ген FGFR1 расположен на коротком плече 8-й хромосомы человека (локус 8p11.23). Он состоит из 18 экзонов и занимает около 57 тысяч пар оснований. В результате альтернативного сплайсинга образуются несколько изоформ белка, наиболее распространённые из которых — FGFR1α, FGFR1β и FGFR1γ. Изоформы различаются структурой внеклеточного домена, что влияет на их сродство к различным лигандам.

Белок FGFR1 и его функция

Белок FGFR1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу, состоящую из трёх основных доменов:

• Внеклеточный домен — содержит три иммуноглобулиноподобных (Ig-подобных) домена (D1–D3), которые связывают лиганды (FGF) и гепарансульфат-протеогликаны.
• Трансмембранный домен — фиксирует рецептор в клеточной мембране.
• Цитоплазматический домен — содержит каталитический тирозинкиназный участок, который активируется при связывании лиганда.

При связывании FGF с рецептором происходит димеризация FGFR1 и аутофосфорилирование тирозиновых остатков в цитоплазматическом домене. Это запускает каскад внутриклеточных сигнальных путей, включая RAS-MAPK, PI3K-AKT и PLCγ. Эти пути регулируют транскрипцию генов, ответственных за клеточный цикл, миграцию и выживание клеток.

Роль в эмбриогенезе

FGFR1 критически важен для раннего эмбрионального развития. Он участвует в формировании мезодермы, нервной трубки, конечностей и органов чувств. У мышей с нокаутом гена Fgfr1 эмбрионы погибают на ранних стадиях из-за нарушений гаструляции. У человека мутации в FGFR1 вызывают пороки развития, такие как краниосиностоз (преждевременное сращение черепных швов) и дефекты конечностей.

Связь с заболеваниями

Врождённые синдромы

Гетерозиготные мутации в гене FGFR1 (как миссенс-мутации, так и делеции) приводят к нескольким наследственным синдромам:

• Синдром Пфайффера (тип 1) — характеризуется краниосиностозом, широкими большими пальцами рук и ног, частичной синдактилией. Вызван активирующими мутациями в FGFR1.
• Синдром Каллманна — нарушение обоняния и гипогонадотропный гипогонадизм. Связан с потерей функции FGFR1, что нарушает миграцию нейронов, продуцирующих гонадотропин-рилизинг-гормон.
• Синдром Хэлса-Старка — форма краниосиностоза с аномалиями конечностей, также ассоциированная с мутациями FGFR1.

Онкологические заболевания

Аберрации FGFR1 (амплификации, мутации, транслокации) часто встречаются при раке. Наиболее значимые:

• Рак молочной железы — амплификация гена FGFR1 наблюдается примерно в 10% случаев, особенно при люминальном B подтипе. Это связано с плохим прогнозом и резистентностью к эндокринной терапии.
• Плоскоклеточный рак лёгкого — амплификация FGFR1 встречается у 15–20% пациентов, что делает его потенциальной мишенью для таргетной терапии.
• Глиобластома — активирующие мутации FGFR1 (например, FGFR1-TACC1) способствуют опухолевому росту.
• Миелопролиферативные заболевания — транслокации с участием FGFR1 (например, t(8;13)(p11;q12)) приводят к образованию химерных белков с конститутивной тирозинкиназной активностью, вызывая лимфоидные и миелоидные неоплазии.

Диагностика и терапевтические подходы

Молекулярно-генетическое тестирование

Выявление мутаций и амплификаций FGFR1 проводится методами секвенирования нового поколения (NGS), флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и иммуногистохимии. В клинической практике тестирование на амплификацию FGFR1 рекомендуется при раке молочной железы и плоскоклеточном раке лёгкого для оценки прогноза и выбора терапии.

Таргетная терапия

Разработаны ингибиторы тирозинкиназы, нацеленные на FGFR1, включая:

• Пазопаниб — мультикиназный ингибитор, активный в отношении FGFR1, VEGFR и PDGFR. Применяется при почечно-клеточном раке и саркомах.
• Ленватиниб — ингибитор FGFR1, VEGFR и RET, используется при раке щитовидной железы и гепатоцеллюлярной карциноме.
• Эрдафитиниб — селективный ингибитор FGFR1–4, одобренный для лечения холангиокарциномы с мутациями FGFR2.
• Инфигратиниб — селективный ингибитор FGFR, проходящий клинические испытания при солидных опухолях с амплификацией FGFR1.

Однако применение ингибиторов FGFR ограничено развитием резистентности (например, вторичные мутации в киназном домене) и токсичностью (гиперфосфатемия, поражение ногтей и кожи).

Исследования и перспективы

В России и за рубежом ведутся исследования по изучению роли FGFR1 в стволовых клетках, регенеративной медицине и иммунотерапии. В частности, изучается возможность использования ингибиторов FGFR1 для подавления ангиогенеза при метастазировании. Также разрабатываются биспецифические антитела и конъюгаты антитело-лекарство, нацеленные на FGFR1.

Источники

1. Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer // Nature Reviews Cancer. — 2010. — Vol. 10, № 2. — P. 116–129.
2. Katoh M. FGFR inhibitors: Effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis (Review) // International Journal of Molecular Medicine. — 2016. — Vol. 38, № 1. — P. 3–15.
3. Helsten T., Elkin S., Arthur E. et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing // Clinical Cancer Research. — 2016. — Vol. 22, № 1. — P. 259–267.
4. Dode C., Hardelin J.P. Kallmann syndrome // European Journal of Human Genetics. — 2009. — Vol. 17, № 2. — P. 139–146.
5. Wilkie A.O.M. Bad bones, absent smell, selfish testes: The pleiotropic consequences of human FGF receptor mutations // Cytokine & Growth Factor Reviews. — 2005. — Vol. 16, № 2. — P. 187–203.
6. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Gene: FGFR1. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2260 (дата обращения: 2025).
7. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). FGFR1 — 136350. — URL: https://omim.org/entry/136350 (дата обращения: 2025).