Гипогонадотропный гипогонадизм

Гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный гипогонадизм) — это клинический синдром, обусловленный снижением или отсутствием секреции гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ)) гипофизом, что приводит к недостаточной стимуляции половых желез (гонад) и, как следствие, к дефициту половых гормонов (тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин) и нарушению репродуктивной функции. В отличие от первичного гипогонадизма, при котором проблема локализована в самих гонадах, гипогонадотропный гипогонадизм связан с патологией гипоталамо-гипофизарной системы.

Этиология и патогенез

В основе заболевания лежит нарушение синтеза, секреции или биологической активности гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамусе, либо снижение чувствительности гонадотрофов гипофиза к ГнРГ. Это приводит к недостаточному выделению ФСГ и ЛГ, которые в норме стимулируют стероидогенез и гаметогенез в гонадах.

Причины гипогонадотропного гипогонадизма делятся на врождённые и приобретённые.

Врождённые формы

К врождённым формам относятся генетически обусловленные дефекты, приводящие к нарушению развития или функции гипоталамо-гипофизарной системы. Наиболее известной формой является синдром Каллмана — наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием гипогонадотропного гипогонадизма с аносмией (отсутствием обоняния) из-за нарушения миграции нейронов, продуцирующих ГнРГ, из обонятельной луковицы в гипоталамус. Также выделяют изолированный гипогонадотропный гипогонадизм без аносмии (синдром Каллмана с нормальным обонянием), который может быть связан с мутациями в генах KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2 и других.

Другие врождённые формы включают:

• Синдромы, связанные с мутациями генов, кодирующих рецепторы ГнРГ (GNRHR) или β-субъединицы ФСГ и ЛГ.
• Комплексные синдромы, такие как синдром Прадера-Вилли (ожирение, мышечная гипотония, задержка развития) и синдром Лоренса-Муна-Бидля (пигментный ретинит, ожирение, полидактилия), при которых гипогонадизм является одним из симптомов.

Приобретённые формы

Приобретённый гипогонадотропный гипогонадизм развивается вследствие повреждения гипоталамуса или гипофиза. Основные причины:

• Опухоли гипоталамо-гипофизарной области: краниофарингиомы, аденомы гипофиза (особенно пролактиномы, которые подавляют секрецию ГнРГ), менингиомы, глиомы.
• Травмы головного мозга: черепно-мозговые травмы, хирургические вмешательства в области гипофиза.
• Инфекционные и инфильтративные заболевания: туберкулёз, саркоидоз, гистиоцитоз, гемохроматоз (отложение железа в гипофизе).
• Облучение головного мозга: лучевая терапия по поводу опухолей головного мозга, особенно в детском возрасте.
• Функциональные нарушения: чрезмерные физические нагрузки (например, у спортсменок), дефицит массы тела (анорексия, нервная булимия), хронический стресс, ожирение (связано с нарушением пульсации ГнРГ).
• Приём лекарственных препаратов: длительное применение глюкокортикоидов, опиоидов, андрогенов (экзогенный тестостерон подавляет выработку собственных гонадотропинов), антипсихотиков, прогестинов.

Классификация

По уровню поражения:

• Гипоталамический гипогонадизм: нарушение секреции ГнРГ (например, при синдроме Каллмана, функциональных нарушениях).
• Гипофизарный гипогонадизм: снижение секреции ФСГ и ЛГ из-за поражения гипофиза (опухоли, инфаркт, инфекции).

По времени возникновения:

• Врождённый (проявляется в пубертатном возрасте или позже).
• Приобретённый (развивается в любом возрасте).

По степени тяжести:

• Полный (отсутствие пубертата, выраженный дефицит половых гормонов).
• Частичный (неполное развитие вторичных половых признаков, снижение фертильности).

Клиническая картина

Клинические проявления зависят от возраста начала заболевания и степени дефицита половых гормонов.

У мужчин

• До пубертата: отсутствие или задержка полового созревания (евнухоидные пропорции тела — высокий рост, длинные конечности, узкая грудная клетка, скудное оволосение, неопущение яичек, маленький половой член). Голос остаётся высоким, мышечная масса снижена.
• После пубертата: снижение либидо, эректильная дисфункция, уменьшение объёма яичек, атрофия яичек, олигоспермия или азооспермия, бесплодие. Возможны приливы жара, снижение мышечной силы, остеопороз, анемия, депрессия.

У женщин

• До пубертата: отсутствие менархе, задержка развития молочных желез, евнухоидное телосложение, скудное оволосение лобка и подмышек.
• После пубертата: аменорея (отсутствие менструаций), бесплодие, атрофия молочных желез, сухость влагалища, снижение либидо, остеопороз, приливы жара.

При синдроме Каллмана дополнительно отмечается аносмия или гипосмия, а также возможны другие аномалии (односторонняя агенезия почки, расщелина губы и нёба, синдактилия, глухота).

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, лабораторных и инструментальных исследований.

1. Гормональное исследование: низкий уровень тестостерона (у мужчин) или эстрадиола (у женщин) в сочетании с низкими или нормальными (но неадекватно низкими для уровня гипогонадизма) уровнями ФСГ и ЛГ. Для дифференциальной диагностики с первичным гипогонадизмом проводится проба с аналогами ГнРГ (например, с трипторелином): при гипоталамической форме после стимуляции уровень ЛГ и ФСГ повышается, при гипофизарной — остаётся низким.
2. Визуализация: магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием для выявления опухолей, врождённых аномалий гипоталамуса или гипофиза.
3. Генетическое тестирование: при подозрении на синдром Каллмана или другие наследственные формы (секвенирование генов KAL1, FGFR1, GNRHR и др.).
4. Дополнительные методы: оценка обоняния (ольфактометрия), денситометрия (для выявления остеопороза), спермограмма (у мужчин).

Лечение

Цель лечения — восполнение дефицита половых гормонов и восстановление фертильности (при необходимости).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

• У мужчин: препараты тестостерона (инъекции, гели, пластыри, имплантаты). Назначаются для развития вторичных половых признаков, поддержания либидо, эректильной функции, плотности костной ткани.
• У женщин: эстрогены в комбинации с прогестинами (для циклической стимуляции менструального цикла) или только эстрогены (при отсутствии матки). Назначаются для развития молочных желез, поддержания менструального цикла, профилактики остеопороза.

Стимуляция фертильности

• У мужчин: для индукции сперматогенеза применяются гонадотропины — человеческий хорионический гонадотропин (чХГ), имитирующий ЛГ, и ФСГ (урокорион, фоллитропин альфа). Лечение проводится в течение нескольких месяцев или лет.
• У женщин: для индукции овуляции используются гонадотропины (чХГ, ФСГ) или агонисты ГнРГ (например, пульсирующее введение ГнРГ через помпу для имитации гипоталамического ритма).

Лечение основного заболевания

При опухолях гипофиза проводится хирургическое удаление, лучевая терапия или медикаментозное лечение (например, агонисты дофамина при пролактиномах). При функциональных формах (анорексия, чрезмерные нагрузки) достаточно коррекции образа жизни.

Прогноз

Прогноз зависит от причины и своевременности лечения. При врождённых формах, особенно при синдроме Каллмана, заместительная терапия позволяет достичь нормального полового развития и, в ряде случаев, фертильности (при стимуляции гонадотропинами). При приобретённых формах, вызванных опухолями или травмами, прогноз определяется возможностью устранения первичного поражения. Без лечения гипогонадотропный гипогонадизм приводит к бесплодию, остеопорозу, метаболическим нарушениям и психологическим проблемам.

Источники

• Клинические рекомендации «Гипогонадизм у мужчин» (Российская ассоциация эндокринологов, 2021).
• Клинические рекомендации «Гипогонадизм у женщин» (Российская ассоциация эндокринологов, 2020).
• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21st edition, 2022.
• Williams Textbook of Endocrinology, 14th edition, 2020.
• Синдром Каллмана: современные аспекты диагностики и лечения (журнал «Проблемы эндокринологии», 2019).