Герпесвирусы

Герпесвирусы (лат. Herpesviridae) — это обширное семейство крупных ДНК-содержащих вирусов, способных вызывать инфекционные заболевания у человека и многих видов животных. Отличительной особенностью герпесвирусов является их способность к пожизненной латентной (скрытой) персистенции в организме хозяина после первичного заражения, с периодическими реактивациями под воздействием различных факторов. К семейству Herpesviridae относятся такие известные патогены человека, как вирус простого герпеса (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus), цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ). Герпесвирусы распространены повсеместно и поражают до 90% взрослого населения планеты, чаще всего в виде бессимптомного носительства или лёгких форм заболеваний.

Таксономия и классификация

Семейство герпесвирусов подразделяется на три подсемейства, которые различаются по тропизму (избирательности к тканям), длительности репродуктивного цикла и особенностям латентности.

Альфа-герпесвирусы (Alphaherpesvirinae)

Это подсемейство характеризуется коротким циклом репродукции (около 18 часов), быстрым распространением в культуре клеток и способностью вызывать цитопатический эффект. Вирусы этой группы поражают преимущественно эпителиальные клетки и нервную ткань, устанавливая латентную инфекцию в нейронах сенсорных ганглиев. К альфа-герпесвирусам человека относятся:

• Вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1, HSV-1) — основной возбудитель орального герпеса («простуды на губах»), а также герпетического стоматита и герпетического кератита.
• Вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2, HSV-2) — наиболее частая причина генитального герпеса.
• Вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (VZV) — вызывает два клинически различных заболевания: ветряную оспу (первичная инфекция) и опоясывающий лишай (реактивация).

Бета-герпесвирусы (Betaherpesvirinae)

Представители этого подсемейства имеют более длительный цикл репродукции (до 72 часов) и медленнее распространяются в культуре клеток. Они поражают различные типы клеток, включая лейкоциты, эпителий и клетки слюнных желез. Латентная инфекция устанавливается в моноцитах и клетках-предшественниках костного мозга. К бета-герпесвирусам человека относятся:

• Цитомегаловирус (ЦМВ, HCMV) — вызывает цитомегалию, особенно опасен для плода при внутриутробном заражении и для людей с иммунодефицитом.
• Вирусы герпеса человека 6-го и 7-го типов (ВГЧ-6, ВГЧ-7) — вызывают розеолу (внезапную экзантему) у детей, а также ассоциированы с синдромом хронической усталости.

Гамма-герпесвирусы (Gammaherpesvirinae)

Эти вирусы обладают тропизмом к лимфоидным клеткам (В- и Т-лимфоцитам) и способны вызывать их трансформацию. Латентная инфекция устанавливается в лимфоцитах. К гамма-герпесвирусам человека относятся:

• Вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ, EBV) — возбудитель инфекционного мононуклеоза, ассоциирован с развитием лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы и других лимфопролиферативных заболеваний.
• Вирус герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8, KSHV) — ассоциирован с саркомой Капоши, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Строение вириона

Герпесвирусы относятся к крупным вирусам (диаметр вириона 150–200 нм). Их структура включает четыре основных компонента:

1. Сердцевина (core) — содержит линейную двуцепочечную ДНК (длина генома от 125 до 240 тысяч пар оснований). Геном кодирует от 70 до 200 белков.
2. Капсид — белковая оболочка, имеющая форму икосаэдра (20-гранника). Капсид состоит из 162 капсомеров (белковых субъединиц) и защищает ДНК.
3. Тегумент — аморфный слой белков, расположенный между капсидом и внешней оболочкой. Белки тегумента играют важную роль в ранних этапах репликации вируса, подавляя иммунный ответ клетки-хозяина.
4. Суперкапсидная оболочка (envelope) — внешняя липидная мембрана, происходящая из ядерной мембраны клетки-хозяина. В неё встроены вирусные гликопротеины (например, gB, gD, gH/gL), которые обеспечивают прикрепление вируса к клетке и слияние с её мембраной.

Жизненный цикл

Жизненный цикл герпесвирусов включает две основные фазы: литическую (продуктивную) и латентную.

Литическая фаза

1. Прикрепление и проникновение. Вирус прикрепляется к рецепторам на поверхности клетки-хозяина (например, к гепарансульфату или рецепторам к факторам роста). Затем происходит слияние оболочки вируса с клеточной мембраной, и капсид с ДНК попадает в цитоплазму.
2. Транспорт в ядро. Капсид транспортируется по микротрубочкам к ядру, где ДНК высвобождается через ядерные поры.
3. Репликация ДНК и транскрипция. В ядре происходит транскрипция вирусных генов (каскадная регуляция: гены α, β, γ). Вирусная ДНК-полимераза реплицирует геном. Сборка новых капсидов происходит в ядре.
4. Сборка и выход. Новые капсиды, содержащие ДНК, отпочковываются от внутренней мембраны ядра, приобретая первичную оболочку. Затем они проходят через аппарат Гольджи, где оболочка модифицируется, и зрелые вирионы выходят из клетки путём экзоцитоза или лизиса клетки.

Латентная фаза

После первичного заражения вирус не уничтожается иммунной системой полностью. Вместо этого он переходит в латентное состояние, при котором его геном сохраняется в ядре клетки-хозяина в виде кольцевой эписомы (плазмиды). Вирусная активность минимальна — транскрибируются только гены, поддерживающие латентность (например, латентные ассоциированные транскрипты, LAT). Реактивация может происходить под действием стресса, иммуносупрессии, ультрафиолетового облучения, переохлаждения или других триггеров, что приводит к переходу в литический цикл и появлению клинических симптомов.

Эпидемиология

Герпесвирусы чрезвычайно распространены. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 67% населения мира в возрасте до 50 лет инфицированы ВПГ-1, а около 13% — ВПГ-2. Вирус ветряной оспы к взрослому возрасту переносят практически все люди. Цитомегаловирусом инфицировано от 60% до 90% взрослого населения в зависимости от региона и социально-экономических условий. Вирус Эпштейна — Барр также встречается повсеместно, инфицируя более 90% взрослых. Передача вирусов происходит контактным, воздушно-капельным, половым путём, а также от матери к плоду (трансплацентарно) или новорождённому (при прохождении через родовые пути).

Клинические проявления

Спектр заболеваний, вызываемых герпесвирусами, очень широк — от бессимптомного носительства до тяжёлых генерализованных инфекций.

Заболевания, вызываемые альфа-герпесвирусами

• Оральный герпес (ВПГ-1) — везикулярные высыпания на губах, слизистой оболочке рта, коже вокруг рта.
• Генитальный герпес (ВПГ-2, реже ВПГ-1) — болезненные пузырьки и язвы в области половых органов.
• Герпетический кератит (ВПГ-1) — воспаление роговицы глаза, может привести к слепоте.
• Ветряная оспа (VZV) — системное заболевание с лихорадкой и зудящей сыпью, обычно у детей.
• Опоясывающий лишай (VZV) — болезненная сыпь по ходу нервов, часто у пожилых и иммунокомпрометированных лиц.

Заболевания, вызываемые бета-герпесвирусами

• Цитомегалия (ЦМВ) — у здоровых людей часто протекает бессимптомно или как лёгкое ОРВИ. У новорождённых (врождённая ЦМВ-инфекция) может вызывать глухоту, умственную отсталость, гепатоспленомегалию. У ВИЧ-инфицированных — ретинит, колит, пневмонит.
• Розеола (ВГЧ-6, ВГЧ-7) — внезапная экзантема у детей раннего возраста с высокой лихорадкой и последующим появлением сыпи.

Заболевания, вызываемые гамма-герпесвирусами

• Инфекционный мононуклеоз (ВЭБ) — лихорадка, ангина, лимфаденопатия, увеличение печени и селезёнки.
• Лимфомы и карциномы (ВЭБ, ВГЧ-8) — вирусы ассоциированы с развитием лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, лимфомы Ходжкина, саркомы Капоши.

Диагностика

Диагностика герпесвирусных инфекций включает:

• Клинический осмотр (характер высыпаний, лимфаденопатия).
• Лабораторные методы:
• ПЦР (полимеразная цепная реакция) — высокочувствительный метод для обнаружения ДНК вируса в крови, слюне, моче, спинномозговой жидкости.
• Серологические методы (ИФА) — определение специфических антител IgM (маркёр острой или недавней инфекции) и IgG (маркёр перенесённой инфекции или латентного носительства).
• Культуральный метод — выделение вируса в культуре клеток (золотой стандарт, но трудоёмок).
• Цитологическое исследование — обнаружение гигантских многоядерных клеток (например, при ЦМВ-инфекции).

Лечение

Специфического лечения, полностью уничтожающего вирус в организме, не существует. Терапия направлена на подавление репликации вируса и облегчение симптомов.

Противовирусные препараты

Основу лечения составляют аналоги нуклеозидов, которые ингибируют вирусную ДНК-полимеразу:

• Ацикловир, валацикловир, фамцикловир — препараты выбора для лечения ВПГ-1, ВПГ-2 и VZV. Эффективны при первичных и рецидивирующих формах.
• Ганцикловир, валганцикловир — используются для лечения ЦМВ-инфекции, особенно у иммунокомпрометированных пациентов.
• Фоскарнет — препарат резерва при резистентности к ацикловиру или ганцикловиру (например, при ЦМВ-ретините).

Симптоматическая терапия

Включает жаропонижающие, обезболивающие, антигистаминные средства, местные антисептики для обработки высыпаний.

Профилактика

Профилактика герпесвирусных инфекций включает:

• Вакцинация. В России и мире зарегистрирована вакцина против ветряной оспы (живая аттенуированная вакцина). Вакцина против опоясывающего лишая (рекомбинантная) рекомендована для лиц старше 50 лет. Вакцины против ВПГ и ЦМВ находятся в стадии разработки.
• Барьерная контрацепция (презервативы) снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью.
• Соблюдение правил личной гигиены (избегание контакта с высыпаниями, использование индивидуальных полотенец и посуды).
• Противовирусная профилактика (например, валацикловир) у партнёров с частыми рецидивами генитального герпеса.

Интересные факты

• Герпесвирусы являются одними из древнейших вирусов, эволюционировавших вместе с позвоночными. Следы герпесвирусной ДНК обнаружены в геномах млекопитающих, что свидетельствует о миллионах лет коэволюции.
• Название «герпес» происходит от древнегреческого слова «ἕρπης» (herpēs), что означает «ползущий» — так описывали характер распространения кожных высыпаний.
• Вирус Эпштейна — Барр был открыт в 1964 году при исследовании лимфомы Беркитта, распространённой в экваториальной Африке.
• Цитомегаловирус получил своё название из-за характерного цитопатического эффекта — образования гигантских клеток (цитомегалов) с внутриядерными включениями («совиный глаз»).
• Реактивация вируса ветряной оспы (опоясывающий лишай) может произойти через десятилетия после перенесённой ветрянки, особенно на фоне возрастного снижения иммунитета.