Цитомегалия

Цитомегалия — это инфекционное заболевание, вызываемое вирусом цитомегалии (ЦМВ, Human betaherpesvirus 5), относящимся к семейству герпесвирусов. Характеризуется разнообразием клинических проявлений — от бессимптомного носительства и латентной инфекции до тяжелых генерализованных форм с поражением внутренних органов и центральной нервной системы. Цитомегалия является одной из наиболее распространенных оппортунистических инфекций, особенно опасной для лиц с иммунодефицитами и для плода при первичном инфицировании беременной.

Этиология

Возбудитель — цитомегаловирус (ЦМВ, Cytomegalovirus, CMV) — ДНК-содержащий вирус из подсемейства Betaherpesvirinae. Вирион имеет диаметр около 150–200 нм, покрыт липидной оболочкой. Геном представлен двуцепочечной ДНК. ЦМВ обладает тропизмом к клеткам эпителия, эндотелия, фибробластам, а также к клеткам иммунной системы (моноцитам, макрофагам, гранулоцитам). Характерной особенностью вируса является способность вызывать образование гигантских клеток (цитомегалов) с внутриядерными включениями, что и дало название заболеванию.

Вирус относительно нестоек во внешней среде: инактивируется при нагревании (56 °C в течение 30 минут), под действием ультрафиолета, жирорастворителей и дезинфицирующих средств. Длительно сохраняется при низких температурах.

Эпидемиология

Цитомегаловирусная инфекция распространена повсеместно. Источник инфекции — больной человек или вирусоноситель. Вирус выделяется с биологическими жидкостями: слюной, мочой, слезной жидкостью, грудным молоком, спермой, цервикальным секретом, кровью.

Основные пути передачи:

• Воздушно-капельный (при тесном контакте, поцелуях, через слюну);
• Контактно-бытовой (через предметы обихода, игрушки, посуду);
• Половой (со спермой и влагалищным секретом);
• Вертикальный (от матери к плоду трансплацентарно, во время родов, при грудном вскармливании);
• Парентеральный (при переливании крови, трансплантации органов и тканей).

Серопревалентность (наличие антител к ЦМВ) в популяции высока и увеличивается с возрастом. В развивающихся странах к 5–6 годам инфицировано до 80–90% детей, в развитых — 40–60% взрослого населения. Первичное инфицирование чаще происходит в детском или молодом возрасте. После первичной инфекции вирус пожизненно персистирует в организме в латентной форме, периодически реактивируясь при снижении иммунитета.

Патогенез

Входными воротами инфекции служат слизистые оболочки респираторного, желудочно-кишечного или урогенитального тракта. Вирус реплицируется в эпителиальных клетках, вызывая их цитомегалическое перерождение. Затем возбудитель проникает в кровь (вирусемия) и распространяется по организму, поражая различные органы и ткани. ЦМВ обладает свойством инфицировать лейкоциты и моноциты, что способствует его длительной персистенции и уклонению от иммунного ответа.

Ключевым звеном патогенеза является взаимодействие вируса с иммунной системой. У иммунокомпетентных лиц инфекция обычно протекает субклинически или в виде легкого мононуклеозоподобного синдрома. При иммунодефицитах (ВИЧ-инфекция, трансплантация, прием иммуносупрессоров) развивается тяжелая генерализованная инфекция с поражением легких, печени, почек, головного мозга, сетчатки глаза, желудочно-кишечного тракта.

Особую опасность представляет первичная цитомегаловирусная инфекция во время беременности. Вирус проникает через плаценту, поражает плод, вызывая врожденную цитомегалию, которая может проявляться пороками развития, поражением ЦНС, органов зрения и слуха.

Классификация

По механизму инфицирования и клиническому течению выделяют:

• Врожденная цитомегалия (внутриутробное инфицирование);
• Приобретенная цитомегалия (постнатальное инфицирование).

По клинической форме:

• Латентная (бессимптомная) инфекция — наиболее частый вариант у иммунокомпетентных лиц;
• Острая цитомегаловирусная инфекция (мононуклеозоподобный синдром);
• Генерализованная (диссеминированная) инфекция — с поражением различных органов и систем, характерна для иммунокомпрометированных пациентов;
• Цитомегаловирусный ретинит — тяжелое поражение сетчатки, часто встречается у больных ВИЧ-инфекцией;
• Цитомегаловирусная пневмония;
• Цитомегаловирусный гепатит;
• Цитомегаловирусный энцефалит;
• Цитомегаловирусная инфекция у новорожденных (врожденная форма).

Клиническая картина

Приобретенная цитомегалия у иммунокомпетентных лиц

В большинстве случаев протекает бессимптомно. Инкубационный период составляет от 20 до 60 дней. При манифестной форме развивается мононуклеозоподобный синдром: лихорадка (до 38–39 °C), слабость, головная боль, миалгии, артралгии, увеличение шейных и подчелюстных лимфатических узлов. В отличие от инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна — Барр, при ЦМВ-инфекции редко встречается выраженная ангина и тонзиллит. Возможно увеличение печени и селезенки. Заболевание обычно заканчивается выздоровлением через 2–6 недель, однако вирус остается в организме пожизненно.

Цитомегалия у иммунокомпрометированных пациентов

У реципиентов трансплантатов, пациентов с ВИЧ-инфекцией (при снижении CD4+ лимфоцитов менее 100 клеток/мкл), онкологических больных, получающих химиотерапию, инфекция протекает тяжело. Развивается генерализованная форма с поражением:

• Легких — интерстициальная пневмония, часто с дыхательной недостаточностью;
• Печени — гепатит, иногда с холестазом;
• Желудочно-кишечного тракта — эзофагит, гастрит, колит (часто с язвами и кровотечениями);
• Центральной нервной системы — энцефалит, миелит, полирадикулопатия;
• Органа зрения — ретинит (характерный признак — «кровавый» или «творожистый» экссудат на сетчатке), ведущий к слепоте без лечения;
• Надпочечников — адреналит, приводящий к надпочечниковой недостаточности.

Врожденная цитомегалия

Инфицирование плода происходит преимущественно при первичной инфекции матери во время беременности (риск передачи около 30–40%). При реактивации латентной инфекции риск значительно ниже (1–2%). Врожденная цитомегалия может проявляться:

• Манифестная форма (10–15% инфицированных новорожденных): желтуха, гепатоспленомегалия, петехиальная сыпь, микроцефалия, хориоретинит, судороги, задержка психомоторного развития, глухота. Летальность при тяжелых формах достигает 20–30%.
• Бессимптомная форма (85–90%): у части детей впоследствии развиваются отдаленные последствия — нейросенсорная тугоухость, задержка психического развития, нарушения зрения.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, эпидемиологического анамнеза и лабораторных данных. Основные методы:

• Серологические методы — определение специфических антител IgM и IgG к ЦМВ методом ИФА. IgM свидетельствуют об острой или недавно перенесенной инфекции, IgG — о перенесенной инфекции или латентном носительстве. Для диагностики первичной инфекции у беременных используется авидность IgG (низкая авидность указывает на недавнее инфицирование).
• Молекулярно-биологические методы — ПЦР (качественная и количественная) для выявления ДНК ЦМВ в крови, моче, слюне, ликворе, биоптатах. Количественная ПЦР позволяет оценить вирусную нагрузку и мониторировать эффективность лечения.
• Культуральный метод — выделение вируса на культуре клеток (фибробласты человека) с последующей идентификацией. Используется реже из-за длительности (до 2–3 недель).
• Цитологическое исследование — обнаружение в мазках (осадок мочи, слюна, биоптаты) гигантских клеток с внутриядерными включениями («совиный глаз»).
• Инструментальные методы — УЗИ, КТ, МРТ, офтальмоскопия (при подозрении на ретинит), биопсия пораженных органов.

Лечение

У иммунокомпетентных лиц с легким течением специфическое лечение обычно не требуется, проводится симптоматическая терапия (жаропонижающие, дезинтоксикация).

При тяжелых формах (генерализованная инфекция, ретинит, пневмония, энцефалит) и у иммунокомпрометированных пациентов применяются противовирусные препараты:

• Ганцикловир — препарат первой линии, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Вводится внутривенно. Эффективен при ретините, пневмонии, колите. Побочные эффекты: миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения), нефротоксичность.
• Валганцикловир — пероральный пролекарство ганцикловира, используется для поддерживающей терапии.
• Фоскарнет — альтернативный препарат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, не требует фосфорилирования. Применяется при резистентности к ганцикловиру. Нефротоксичен.
• Цидофовир — препарат резерва, используется при ретините. Нефротоксичен.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией важнейшим компонентом лечения является антиретровирусная терапия (АРТ), которая восстанавливает иммунитет и позволяет контролировать ЦМВ-инфекцию.

При врожденной цитомегалии у новорожденных с манифестной формой применяется ганцикловир или валганцикловир в течение 6 недель, что снижает риск прогрессирования тугоухости.

Профилактика

Специфическая вакцина против цитомегаловируса в настоящее время не разработана (на стадии клинических испытаний). Основные меры профилактики:

• Неспецифическая профилактика:
• Соблюдение правил личной гигиены, особенно при контакте с детьми (мытье рук, избегание поцелуев);
• Использование барьерных методов контрацепции (презервативы) для снижения риска половой передачи;
• Скрининг доноров крови и органов на ЦМВ (использование серонегативных доноров для серонегативных реципиентов);
• Профилактическое применение ганцикловира или валганцикловира у реципиентов трансплантатов (в группах высокого риска);
• У беременных: избегание контакта с биологическими жидкостями детей раннего возраста (особенно посещающих детские сады), мытье рук после смены подгузников, использование отдельных предметов гигиены.

• Скрининг беременных: определение антител к ЦМВ (IgM, IgG, авидность) при планировании беременности и в ранние сроки. При выявлении первичной инфекции — консультация инфекциониста, решение вопроса о возможной терапии или прерывании беременности (в случае тяжелых поражений плода).

• Медикаментозная профилактика:
• У реципиентов трансплантатов: профилактический прием ганцикловира или валганцикловира в течение 3–6 месяцев после трансплантации;
• У ВИЧ-инфицированных: своевременное начало АРТ для поддержания CD4+ лимфоцитов выше 100 клеток/мкл.

Прогноз

У иммунокомпетентных лиц прогноз благоприятный. При генерализованных формах у иммунокомпрометированных пациентов прогноз серьезный, летальность может достигать 30–50% (особенно при ЦМВ-пневмонии). Врожденная цитомегалия с манифестной формой имеет высокий риск инвалидизации (глухота, слепота, задержка развития).

Интересные факты

• Цитомегаловирус был впервые выделен в 1956 году американскими учеными Маргарет Смит и Уоллесом Роу.
• Вирус получил название «цитомегалия» из-за характерного увеличения инфицированных клеток (цитомегалов) — они становятся в 2–4 раза крупнее нормальных.
• ЦМВ является одной из основных причин врожденной тугоухости негенетической природы.
• У здоровых людей вирус может реактивироваться при стрессе, переохлаждении, других инфекциях.

Источники

1. Клинические рекомендации «Цитомегаловирусная инфекция у взрослых» (Национальное научное общество инфекционистов, 2021).
2. Клинические рекомендации «Врожденная цитомегаловирусная инфекция» (Российское общество неонатологов, 2020).
3. Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
4. Медицинская вирусология / под ред. Д. К. Львова. — М.: Медицинское информационное агентство, 2018.
5. ВОЗ. Цитомегаловирусная инфекция. Информационный бюллетень, 2023.
6. Справочник по инфекционным болезням у детей / под ред. В. Ф. Учайкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
7. Harrison's Principles of Internal Medicine, 21st Edition, 2022.