Гонадотропин-рилизинг-гормон: функции и регуляция¶

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ, гонадолиберин, люлиберин) — нейрогормон гипоталамуса, представитель класса рилизинг-гормонов, который регулирует репродуктивную функцию у млекопитающих. По химической природе является декапептидом (состоит из 10 аминокислотных остатков). ГнРГ синтезируется нейросекреторными клетками гипоталамуса и через портальную систему кровеносных сосудов поступает в переднюю долю гипофиза, где стимулирует синтез и секрецию гонадотропных гормонов — лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ).

¶Химическое строение

Молекула ГнРГ представляет собой пептид, состоящий из 10 аминокислот: пироглутаминовая кислота — гистидин — триптофан — серин — тирозин — глицин — лейцин — аргинин — пролин — глицинамид. Консервативность структуры высока: у большинства млекопитающих последовательность аминокислот идентична, за исключением некоторых видов (например, у свиней и кур в положении 8 находится лейцин вместо аргинина). Стабильность молекулы обеспечивается N-концевым пироглутаматным кольцом и C-концевым амидированным глицином.

¶Синтез и секреция

Синтез ГнРГ осуществляется в аркуатных ядрах гипоталамуса, а также в преоптической области. Нейроны, продуцирующие ГнРГ, имеют эмбриональное происхождение из обонятельной плакоды и в процессе развития мигрируют в гипоталамус. Секреция носит пульсирующий (дискретный) характер: выбросы гормона происходят с интервалом примерно 60–120 минут. Частота и амплитуда импульсов определяют соотношение секреции ЛГ и ФСГ: высокая частота стимулирует преимущественно ЛГ, низкая — ФСГ.

Пульсирующий характер секреции является критическим условием для нормального функционирования гонадотропов. Постоянная (непульсирующая) инфузия ГнРГ, напротив, приводит к десенситизации рецепторов и подавлению секреции гонадотропинов. Этот принцип используется в клинической практике для фармакологической кастрации.

¶Регуляция секреции

Секреция ГнРГ находится под контролем сложной нейроэндокринной системы. Ключевыми регуляторами являются:

• Кисспептин — нейропептид, продуцируемый нейронами аркуатного ядра, который является главным стимулятором секреции ГнРГ. Кисспептиновые нейроны, в свою очередь, интегрируют сигналы от половых стероидов и метаболических факторов.
• Половые стероиды — эстрогены, прогестерон и тестостерон осуществляют отрицательную обратную связь на уровне гипоталамуса и гипофиза. Эстрогены также способны оказывать положительную обратную связь, обеспечивая овуляторный пик ЛГ у женщин.
• Нейротрансмиттеры — норадреналин стимулирует, а опиоидные пептиды и ГАМК тормозят секрецию ГнРГ.
• Пролактин — высокие концентрации пролактина подавляют секрецию ГнРГ, что является одной из причин репродуктивных нарушений при гиперпролактинемии.
• Метаболические сигналы — лептин, грелин и инсулин модулируют активность ГнРГ-нейронов, связывая репродуктивную функцию с энергетическим статусом организма.

¶Функции

Основная функция ГнРГ — запуск каскада гонадотропной регуляции. Связываясь с рецепторами на мембранах гонадотрофов аденогипофиза, ГнРГ активирует фосфолипазу C через G-белок, что приводит к повышению внутриклеточного кальция и секреции ЛГ и ФСГ. Гонадотропины, в свою очередь, стимулируют стероидогенез в гонадах: у женщин — созревание фолликулов и овуляцию, у мужчин — сперматогенез и продукцию тестостерона.

Помимо гипофизарного действия, ГнРГ участвует в паракринной регуляции в пределах гонад, где обнаружены локальные синтез и рецепторы гормона. ГнРГ также вовлечён в регуляцию полового поведения и модуляцию нейрональной активности в лимбической системе.

¶Клиническое значение

Аномалии секреции или действия ГнРГ лежат в основе ряда патологических состояний:

• Гипогонадотропный гипогонадизм — врождённые или приобретённые нарушения секреции ГнРГ приводят к недостаточности гонадотропинов и, как следствие, к задержке полового развития и бесплодию.
• Преждевременное половое созревание — патологически ранняя активация секреции ГнРГ вызывает раннее развитие вторичных половых признаков.
• Эндометриоз и миома матки — для лечения применяются агонисты ГнРГ, вызывающие временную медикаментозную кастрацию.

На основе ГнРГ разработаны лекарственные препараты. Агонисты ГнРГ (бусерелин, гозерелин, трипторелин) при длительном применении подавляют секрецию гонадотропинов. Антагонисты ГнРГ (цетрореликс, дегареликс) используются для немедленной блокады рецепторов и применяются в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий, а также при лечении рака предстательной железы.

¶Источники

• Бабичев В. Н. Нейроэндокринология пола. — М.: Наука, 1981.
• Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
• Шварцбурд П. М. Гонадотропин-рилизинг-гормон и его аналоги в клинической практике // Проблемы эндокринологии. — 2003.