Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом, англ. Granulomatosis with polyangiitis, GPA) — это системное аутоиммунное заболевание из группы васкулитов, характеризующееся некротизирующим гранулематозным воспалением стенок кровеносных сосудов (преимущественно артерий мелкого и среднего калибра) с образованием гранулём в тканях. Заболевание поражает преимущественно верхние дыхательные пути, лёгкие и почки, однако может вовлекать и другие органы. Относится к редким болезням (орфанным) с неизвестной этиологией. В современной медицинской номенклатуре термин «гранулематоз Вегенера» постепенно вытесняется названием «гранулематоз с полиангиитом» (GPA), принятым в 2011 году для устранения эпонимической привязки к имени патолога Фридриха Вегенера, чья деятельность была связана с нацистским режимом.

История

Впервые заболевание было описано в 1931 году немецким врачом Хайнцем Клингером (Heinz Klinger) как «гранулематозный артериит с поражением почек». Однако систематическое описание клинической картины и патологической анатомии болезни принадлежит немецкому патологу Фридриху Вегенеру (Friedrich Wegener), который в 1936 году опубликовал работу о трёх случаях некротизирующего гранулематоза верхних дыхательных путей, лёгких и почек. В 1939 году Вегенер дополнил описание, выделив заболевание в самостоятельную нозологическую единицу. В 1954 году американские патологи Годман и Чург (Godman, Churg) подтвердили нозологическую самостоятельность болезни и ввели термин «гранулематоз Вегенера».

В 2000-х годах в медицинском сообществе развернулась дискуссия об этичности использования эпонима «Вегенер» из-за выявленных фактов сотрудничества Фридриха Вегенера с нацистским режимом и его участия в медицинских экспериментах на заключённых концлагерей. В 2011 году Американский колледж ревматологии (ACR), Европейская лига против ревматизма (EULAR) и другие международные организации рекомендовали заменить термин на «гранулематоз с полиангиитом» (GPA). В России и ряде стран постсоветского пространства оба названия продолжают использоваться как синонимы, хотя официальная медицинская документация постепенно переходит на новую номенклатуру.

Этиология и патогенез

Этиология

Точная причина заболевания неизвестна. Предполагается мультифакторная природа: сочетание генетической предрасположенности (ассоциация с определёнными аллелями HLA-DPB1, а также с генами, кодирующими α1-антитрипсин и протеиназу 3) и триггерных факторов внешней среды. В качестве возможных триггеров рассматриваются инфекционные агенты (например, Staphylococcus aureus, вирусы), некоторые лекарственные препараты (пропилтиоурацил, кокаин, левамизол), а также воздействие кремниевой пыли и других химических веществ.

Патогенез

Заболевание относится к АНЦА-ассоциированным васкулитам (AAV). Ключевым звеном патогенеза является выработка аутоантител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), преимущественно к протеиназе 3 (PR3-АНЦА). Эти антитела активируют нейтрофилы, вызывая их дегрануляцию и повреждение эндотелия сосудов. Воспалительная реакция приводит к некротизирующему васкулиту, образованию гранулём (скоплений макрофагов, лимфоцитов, гигантских клеток) и фиброзу тканей. Гранулёмы могут содержать очаги некроза, что характерно для гранулематоза Вегенера.

Классификация

Гранулематоз Вегенера классифицируют по стадиям и клиническим формам. В клинической практике выделяют:

• Локализованная форма — поражение только верхних дыхательных путей (носа, околоносовых пазух, гортани) без вовлечения лёгких и почек.
• Генерализованная форма — поражение дыхательных путей, лёгких и/или почек, а также других органов.
• Тяжёлая форма — быстро прогрессирующее поражение почек (гломерулонефрит) с развитием почечной недостаточности, лёгочное кровотечение, поражение центральной нервной системы.

По активности заболевания выделяют фазу обострения, ремиссии и рецидива.

Клиническая картина

Клинические проявления варьируют в зависимости от локализации и тяжести процесса. Начало заболевания может быть острым или постепенным.

Поражение верхних дыхательных путей (наиболее часто — у 70–90 % пациентов)

• Хронический ринит, заложенность носа, гнойные или кровянистые выделения.
• Образование корок в носу, носовые кровотечения.
• Изъязвление слизистой носа, перфорация носовой перегородки (седловидная деформация носа).
• Синуситы, отиты, поражение гортани и трахеи (стеноз, осиплость голоса).

Поражение лёгких (у 50–90 % пациентов)

• Кашель, одышка, боль в грудной клетке.
• Кровохарканье (вплоть до массивного лёгочного кровотечения).
• Рентгенологические изменения: множественные инфильтраты, узлы, полости (каверны) в лёгких, часто с распадом.
• Плеврит, плевральный выпот.

Поражение почек (у 50–80 % пациентов)

• Гломерулонефрит (обычно быстропрогрессирующий) с протеинурией, гематурией, цилиндрурией.
• Артериальная гипертензия.
• Быстрое развитие хронической почечной недостаточности.

Другие проявления

• Кожа: язвы, пурпура, узлы, гангрена дистальных отделов конечностей.
• Глаза: склерит, эписклерит, конъюнктивит, увеит, ретробульбарный неврит.
• Нервная система: мононевриты, полинейропатия, реже — поражение головного мозга (инсульты, менингит).
• Сердечно-сосудистая система: перикардит, миокардит, коронарит.
• Суставы: артралгии, артрит (обычно неэрозивный).
• Желудочно-кишечный тракт: абдоминальные боли, язвы, перфорации.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, лабораторных данных, инструментальных методов и морфологического исследования.

Лабораторные методы

• Общий анализ крови: анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение СОЭ.
• Биохимический анализ крови: повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), креатинина (при поражении почек), снижение альбумина.
• Анализ мочи: протеинурия, гематурия, цилиндрурия.
• Иммунологические тесты: выявление АНЦА (особенно PR3-АНЦА) — высокоспецифичный маркёр (чувствительность 60–90 % в зависимости от формы). При отрицательном результате АНЦА диагноз не исключается.
• Биопсия: гистологическое исследование ткани (чаще всего — слизистой носа, лёгкого или почки). Характерные признаки: некротизирующий васкулит, гранулёмы с гигантскими клетками, очаги некроза.

Инструментальные методы

• Рентгенография и КТ органов грудной клетки: выявление инфильтратов, узлов, каверн.
• МРТ или КТ околоносовых пазух: оценка степени поражения.
• УЗИ почек, биопсия почки (при подозрении на гломерулонефрит).
• Бронхоскопия с биопсией, фиброназофарингоскопия.

Дифференциальная диагностика

Проводится с другими васкулитами (микроскопический полиангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом — синдром Чарга-Стросса), туберкулёзом, саркоидозом, лимфоматозным гранулематозом, инфекционными поражениями (грибковые, микобактериальные), злокачественными новообразованиями.

Лечение

Лечение гранулематоза Вегенера направлено на подавление аутоиммунного воспаления, достижение и поддержание ремиссии, предотвращение рецидивов и осложнений. Терапия проводится в два этапа: индукция ремиссии и поддерживающая терапия.

Индукция ремиссии (при активной фазе)

• Глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон) — высокие дозы с последующим снижением.
• Цитостатики:
• Циклофосфамид (внутривенно или перорально) — препарат первой линии при тяжёлых формах.
• Ритуксимаб (моноклональные антитела к CD20) — альтернатива циклофосфамиду, особенно при непереносимости или рецидивах.
• Плазмаферез — при быстропрогрессирующем гломерулонефрите или лёгочном кровотечении.

Поддерживающая терапия (для предотвращения рецидивов)

• Азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил, ритуксимаб (в низких дозах).
• Глюкокортикостероиды в минимальных поддерживающих дозах.
• Контроль артериального давления, функции почек, профилактика инфекций (в том числе пневмоцистной пневмонии — триметоприм/сульфаметоксазол).

Хирургическое лечение

• При стенозах трахеи, гортани — бужирование, лазерная резекция, стентирование.
• При перфорации носовой перегородки — пластика.
• При терминальной почечной недостаточности — гемодиализ, трансплантация почки (после достижения ремиссии).

Прогноз

Без лечения гранулематоз Вегенера имеет неблагоприятный прогноз: средняя продолжительность жизни составляет около 5–12 месяцев, большинство пациентов погибают от почечной недостаточности или лёгочного кровотечения. Современная иммуносупрессивная терапия позволяет достичь ремиссии у 70–90 % пациентов, однако рецидивы возникают у 30–50 % больных в течение 5 лет. Основные причины смерти: инфекционные осложнения (на фоне иммуносупрессии), почечная недостаточность, лёгочное кровотечение, сердечно-сосудистые катастрофы. При ранней диагностике и адекватном лечении 10-летняя выживаемость достигает 75–80 %.

Эпидемиология

Заболевание встречается редко: ежегодная заболеваемость составляет 1–2 случая на 100 000 населения в Европе и Северной Америке. В России точные эпидемиологические данные отсутствуют. Чаще болеют мужчины (соотношение мужчин и женщин около 1,5:1). Средний возраст дебюта — 40–60 лет, хотя заболевание может начаться в любом возрасте, включая детский. У лиц европеоидной расы встречается чаще, чем у представителей других рас.

Интересные факты

• В 2011 году переименование болезни в «гранулематоз с полиангиитом» вызвало дискуссии в медицинском сообществе: часть врачей и пациентов выступила против отказа от исторического названия, указывая на сложность произношения нового термина.
• У пациентов с гранулематозом Вегенера повышен риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболий, что связано с активацией системы гемостаза на фоне васкулита.
• Заболевание часто дебютирует с симптомов, напоминающих обычную простуду или синусит, что приводит к поздней диагностике.
• В России и странах СНГ заболевание нередко диагностируется на стадии развёрнутого поражения почек, когда требуется диализ.

Источники

• Клинические рекомендации «Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)» (2021, Ассоциация ревматологов России).
• Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis & Rheumatism. — 2013. — Vol. 65, № 1. — P. 1–11.
• Yates M., Watts R.A., Bajema I.M. et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2016. — Vol. 75, № 9. — P. 1583–1594.
• Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. и др. Ревматология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 752 с.
• Kallenberg C.G.M. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis // Nature Reviews Rheumatology. — 2011. — Vol. 7, № 1. — P. 37–45.