Открыть сервисСервис
Главная → Блог → Иринотекан — противоопухолевый препарат

Иринотекан — противоопухолевый препарат

Иринотекан — синтетическое противоопухолевое лекарственное средство из группы ингибиторов топоизомеразы I, производное растительного алкалоида камптотецина. Применяется в химиотерапии злокачественных новообразований, прежде всего колоректального рака. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Международное непатентованное наименование — иринотекан; распространённое торговое название — Кампто.

История

Исходное соединение — камптотецин — было выделено в 1966 году американскими исследователями из коры и древесины китайского дерева Camptotheca acuminata. Вещество показало выраженную противоопухолевую активность, однако первые клинические испытания выявили высокую токсичность и нестабильность молекулы. Камптотецин содержит лактоновое кольцо, которое в физиологических условиях легко гидролизуется, теряя активность.

В 1980-х годах было установлено, что мишенью камптотецинов служит фермент топоизомераза I. Это открытие возобновило интерес к классу. В результате направленного синтеза были получены более стабильные и менее токсичные производные — топотекан и иринотекан. Иринотекан был синтезирован в 1980-х годах и одобрен для клинического применения в США в 1996 году. В России препарат применяется с конца 1990-х годов.

Химическая структура и механизм действия

Иринотекан — полусинтетическое производное камптотецина, относящееся к классу топоизомеразных ингибиторов. Сам по себе он является пролекарством: в организме под действием карбоксилэстераз печени превращается в активный метаболит SN-38, активность которого в десятки раз выше.

Механизм действия связан с блокированием фермента топоизомеразы I. Этот фермент участвует в репликации ДНК, разрезая одну из цепей и снимая напряжение скручивания. Иринотекан и его метаболит стабилизируют комплекс «ДНК — топоизомераза I», препятствуя воссоединению разрыва. В результате возникают необратимые повреждения ДНК, останавливается деление клетки и запускается её апоптоз (программируемая гибель). Наибольшую чувствительность проявляют быстро делящиеся опухолевые клетки.

Показания и применение

Основное показание — метастатический колоректальный рак. Препарат применяется как в монотерапии, так и в комбинациях:

  • схема FOLFIRI — с фолиновой кислотой и 5-фторурацилом;
  • комбинация с цетуксимабом или бевацизумабом — при наличии соответствующих молекулярных маркеров;
  • вторая линия терапии после препаратов на основе платины или оксалиплатина.

Также иринотекан применяется при раке желудка, поджелудочной железы, лёгкого (мелкоклеточном), шейки матки и яичников, при глиобластоме. В ряде схем используется при опухолях центральной нервной системы у детей.

Фармакокинетика

Препарат вводится внутривенно, обычно в виде инфузии. Метаболизируется преимущественно в печени с участием ферментов системы цитохрома P450, в частности изофермента CYP3A4. Активный метаболит SN-38 далее инактивируется ферментом UGT1A1 путём глюкуронирования и выводится с желчью и мочой. Полиморфизм гена UGT1A1 влияет на скорость инактивации: у пациентов с вариантом 28/28 (синдром Жильбера) выше риск тяжёлой нейтропении и диареи, что учитывается при подборе дозы.

Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций типичен для цитотоксических препаратов:

Наиболее опасны миелосупрессия и отсроченная диарея, требующие контроля анализов крови и своевременной симптоматической терапии (лоперамид, инфузионная поддержка).

Лекарственные формы и дозирование

Выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (например, 20 мг/мл). Дозировка рассчитывается индивидуально, чаще всего по схеме 180–350 мг/м² каждые две или три недели в зависимости от режима. Дозу корректируют при гематологической токсичности и гипербилирубинемии. Препарат вводится только медицинским персоналом в условиях специализированного отделения.

Значение и перспективы

Иринотекан остаётся одним из базовых цитостатиков в онкологии, особенно при колоректальном раке, занимающем одно из ведущих мест по заболеваемости в России и мире. Схема FOLFIRI входит в международные и российские клинические рекомендации. Ведутся исследования новых форм доставки (липосомальные, полимерные), комбинаций с таргетными и иммунотерапевтическими препаратами, а также поиск биомаркеров, позволяющих прогнозировать индивидуальный ответ на лечение.

Источники: клинические рекомендации по лечению колоректального рака, инструкции по медицинскому применению иринотекана, справочники лекарственных средств, публикации по фармакологии противоопухолевых препаратов.

Похожие материалы