Карфилзомиб¶

Карфилзомиб — противоопухолевое лекарственное средство, ингибитор протеасом, применяемое для лечения множественной миеломы. Препарат представляет собой синтетический тетрапептидный аналог эпоксомицина, который обратимо и ковалентно связывается с N-концевыми треониновыми остатками каталитических субъединиц 20S протеасомы, подавляя химотрипсин-подобную активность фермента.

¶Механизм действия

Протеасома — мультисубъединичный белковый комплекс, отвечающий за деградацию убиквитин-меченых белков в клетке. Ингибирование протеасом приводит к накоплению повреждённых и неправильно свёрнутых белков, нарушению клеточного цикла и активации апоптоза. Злокачественные плазматические клетки при множественной миеломе особенно чувствительны к ингибированию протеасом из-за высокой скорости синтеза иммуноглобулинов и зависимости от протеасомной системы для поддержания гомеостаза белков.

В отличие от бортезомиба, карфилзомиб связывается с протеасомой необратимо (ковалентно) и обладает более высокой селективностью в отношении химотрипсин-подобной активности. Это обеспечивает более полное и длительное подавление протеасомной активности, что может снижать частоту развития резистентности.

¶Фармакокинетика

Карфилзомиб вводится внутривенно. После инфузии препарат быстро распределяется в тканях. Период полувыведения из плазмы составляет менее 30 минут, однако фармакодинамический эффект сохраняется значительно дольше благодаря необратимому связыванию с ферментом. Метаболизм осуществляется преимущественно путём пептидного гидролиза и окисления; в метаболизме участвуют ферменты CYP450 (в основном CYP3A4/5). Выведение происходит в основном через почки в виде метаболитов.

¶Применение в клинической практике

Карфилзомиб зарегистрирован для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой. Препарат применяется:

• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов, ранее не получавших лечения;
• в комбинации с дексаметазоном или с даратумумабом и дексаметазоном у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением заболевания;
• в качестве монотерапии у пациентов с рецидивом или рефрактерной миеломой, получивших ранее как минимум две линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующий препарат.

Стандартная схема введения предусматривает циклы по 28 дней: препарат вводится внутривенно в течение 10 минут в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 первого цикла, далее в дни 1, 2, 15 и 16 последующих циклов. Доза подбирается индивидуально с учётом массы тела, функции печени и почек.

¶Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными явлениями являются:

• гематологическая токсичность: тромбоцитопения, анемия, нейтропения;
• сердечно-сосудистые нарушения: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, аритмии, ишемия миокарда;
• респираторные нарушения: одышка, кашель;
• желудочно-кишечные расстройства: тошнота, диарея, рвота;
• общие реакции: утомляемость, лихорадка, периферические отёки.

Сердечная токсичность является специфической особенностью карфилзомиба, что требует мониторинга функции сердца у пациентов с факторами риска. При развитии тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется приостановка или отмена терапии.

¶Режим дозирования и особые указания

Дозировка карфилзомиба корректируется при нарушении функции печени (умеренное и тяжёлое поражение) и почек (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин). Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на диализе, препарат вводится после процедуры диализа.

Перед началом терапии и во время лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию печени и почек, а также электрокардиограмму. В связи с риском развития синдрома лизиса опухоли рекомендуется обеспечение адекватной гидратации и контроль уровня мочевой кислоты.

¶История и регистрация

Карфилзомиб был разработан компанией Proteolix, Inc., которая в 2009 году была приобретена компанией Onyx Pharmaceuticals, впоследствии ставшей частью Amgen. Препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2012 году для лечения множественной миеломы у пациентов, получивших не менее двух предшествующих линий терапии. В 2016 году FDA расширило показания, включив комбинацию с леналидомидом и дексаметазоном для пациентов с рецидивом заболевания. В Российской Федерации карфилзомиб зарегистрирован и применяется в рамках стандартов медицинской помощи при множественной миеломе.

¶Источники

• Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Карфилзомиб» (регистрационное удостоверение Минздрава России).
• Siegel D., et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma // Blood. — 2012.
• Stewart A.K., et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma // New England Journal of Medicine. — 2015.
• Демидова И.А., и др. Множественная миелома: клинические рекомендации Минздрава России. — 2020.