Летразол — противоопухолевый препарат¶
Летразол (международное непатентованное наименование — летрозол; лат. Letrozolum) — синтетический нестероидный ингибитор ароматазы, применяемый в онкологии для лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Относится к классу триазольных соединений. Механизм действия основан на необратимом подавлении фермента ароматазы, который катализирует превращение андрогенов в эстрогены — основной источник эстрогеновой стимуляции опухолевых клеток у женщин после менопаузы.
¶Фармакологическое действие
Летрозол селективно и необратимо ингибирует ароматазу — фермент комплекса цитохрома P450, ответственный за биосинтез эстрогенов из андрогенов в жировой ткани, печени, мышцах и самой опухоли. После наступления менопаузы основным источником эстрогенов у женщин служит периферическая конверсия андростендиона и тестостерона, поэтому блокада ароматазы снижает уровень эстрогенов в сыворотке крови на 95–99 %.
В отличие от неселективных ингибиторов ароматазы первого поколения (аминоглютетимида), летрозол не влияет на синтез кортикостероидов и альдостерона, что обусловливает более благоприятный профиль переносимости. Препарат не обладает антиэстрогенной активностью и не связывается с эстрогенными рецепторами.
¶Фармакокинетика
После приёма внутрь летрозол быстро и почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа. Приём пищи замедляет, но не уменьшает абсорбцию. Биодоступность составляет около 99,9 %. Связь с белками плазмы — примерно 60 %, преимущественно с альбумином. Период полувыведения — около 45 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Выведение осуществляется почками (около 6 %) и кишечником (около 5 %) в неизменённом виде; метаболизм протекает с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием карбинола.
¶Показания к применению
- Лечение местно-распространённого или метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе с положительным статусом рецепторов к эстрогенам или неустановленным статусом.
- Адъювантная (вспомогательная) терапия раннего рака молочной железы у пациенток в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном.
- Неоадъювантная терапия перед хирургическим вмешательством у пациенток в постменопаузе.
- Профилактика инвазивного рака молочной железы у женщин высокого риска в постменопаузе (в ряде стран).
¶Противопоказания
Период беременности и грудного вскармливания, детский возраст, повышенная чувствительность к летрозолу или вспомогательным компонентам, тяжёлая печёночная недостаточность, одновременный приём с эстрогенсодержащими препаратами, тамоксифеном. С осторожностью назначают при остеопорозе, ишемической болезни сердца, нарушениях липидного обмена, печёночной недостаточности лёгкой и средней степени.
¶Способ применения и дозы
Стандартная доза — 2,5 мг один раз в сутки, внутрь, независимо от приёма пищи. Длительность адъювантной терапии обычно составляет 5 лет, однако имеются данные о пользе более длительной терапии (до 10 лет) у отдельных категорий пациенток. Коррекция дозы при нарушениях функции почек и печени лёгкой степени не требуется. При тяжёлой печёночной недостаточности препарат не применяется.
¶Побочные эффекты
Наиболее частые нежелательные реакции связаны с эстрогендефицитным состоянием: приливы, повышенная потливость, суставная и мышечная боль (артралгии), утомляемость, головная боль. Отмечаются также тошнота, диспепсия, повышение холестерина, депрессия, бессонница. Существенное клиническое значение имеет снижение минеральной плотности костной ткани с повышенным риском остеопоротических переломов, что требует мониторинга денситометрии и при необходимости назначения бисфосфонатов. Редко наблюдаются реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, а также тромбоэмболические события.
¶Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременный приём с тамоксифеном не рекомендуется ввиду снижения концентрации летрозола. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, барбитураты) ускоряют выведение препарата, а ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) могут повышать его концентрацию в плазме. Эстрогенсодержащие средства и препараты, содержащие тамоксифен, полностью исключаются.
¶Клиническое значение
Результаты ряда крупных рандомизированных исследований (BIG 1-98, ATAC, MA.17) показали превосходство летрозола над тамоксифеном в отношении безрецидивной и общей выживаемости у пациенток в постменопаузе. На основе этих данных летрозол вошёл в стандарты лечения гормонозависимого рака молочной железы и рекомендован рядом международных онкологических организаций как препарат первой линии терапии.
В России летрозол производится несколькими фармацевтическими компаниями и присутствует в ассортименте под международным непатентованным наименованием и торговыми марками. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛП), что обеспечивает его доступность для пациентов.
¶Особые указания
Перед началом терапии необходимо подтвердить постменопаузальный статус (определение эстрадиола, ФСГ). В связи с риском остеопороза рекомендуется оценка минеральной плотности костной ткани до начала лечения и периодически в ходе терапии. Пациенткам с сердечно-сосудистыми заболеваниями требуется контроль липидного профиля и артериального давления. Вождение транспорта и работа с механизмами во время приёма препарата не запрещены, однако при развитии головокружения или утомляемости следует соблюдать осторожность.
Источники:
- Инструкция по медицинскому применению препарата Летрозол (официальная, утверждённая Минздравом РФ)
- Государственный реестр лекарственных средств России
- BIG 1-98 Collaborative Group. Lancet, 2005
- ATAC Trialists' Group. The Lancet Oncology, 2008
- Методические рекомендации Минздрава России по лечению рака молочной железы