Мукополисахаридозы: наследственные болезни накопления¶
Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных лизосомных болезней накопления, обусловленных дефицитом ферментов, расщепляющих гликозаминогликаны (мукополисахариды). При этих заболеваниях гликозаминогликаны (ГАГ) накапливаются в клетках различных тканей и органов, приводяя к прогрессирующему полиорганному поражению. Наследуются аутосомно-рецессивно (за исключением гемизиготного варианта мукополисахаридоза II типа, наследуемого по Х-хромосоме). Частота всех форм МПС в совокупности составляет примерно 1 случай на 25 000–50 000 новорождённых.
¶Классификация
Выделяют 7 основных типов МПС, каждый из которых подразделяется на подтипы в зависимости от характера мутации и степени дефицита фермента:
| Тип | Название | Дефицитный фермент | Накапливаемый ГАГ |
|---|---|---|---|
| I (A) | Синдром Гурлера | α-L-идуронидаза | Дерматансульфат, гепарансульфат |
| I (B) | Синдром Шейе | α-L-идуронидаза (остаточная активность) | Дерматансульфат, гепарансульфат |
| II | Синдром Хантера | Идуронат-2-сульфатаза | Дерматансульфат, гепарансульфат |
| III A | Синдром Санфилиппо A | Гепаран-N-сульфатаза | Гепарансульфат |
| III B | Синдром Санфилиппо B | α-N-ацетилглюкозаминидаза | Гепарансульфат |
| IV A | Синдром Моркио A | N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатаза | Кератансульфат, хондроитин-6-сульфат |
| IV B | Синдром Моркио B | β-галактозидаза | Кератансульфат |
| VI | Синдром Марото-Лами | Арисульфатаза B (N-ацетилгалактозамин-4-сульфатсульфатаза) | Дерматансульфат |
| VII | Синдром Шиндлера | β-глюкуронидаза | Дерматансульфат, гепарансульфат |
¶Патогенез
Мукополисахариды — это длинные цепи дисахаридных повторов, входящие в состав внеклеточного матрикса, хряща, костей, синовиальной жидкости и других тканей. В норме они постоянно обновляются: старые молекулы расщепляются ферментами лизосом. При дефиците одного из ферментов продукты частичного расщепления ГАГ накапливаются внутри лизосом, что нарушает их функционирование и приводит к повреждению клеток.
Накопление ГАГ затрагивает прежде всего клетки соединительной ткани, хондроциты, остеобласты, нейроны, гепатоциты и клетки селезёнки. Это обуславливает характерную клиническую картину: прогрессирующую дисплазию соединительной ткани, костно-суставные аномалии, гепатоспленомегалию, кардиопатию и, при некоторых типах, тяжёлое нервно-психическое нарушение.
¶Клиническая картина
Общие черты для большинства типов МПС:
- Внешний вид: грубые черты лица (коарсация), макроцефалия, утолщение губ и языка, низкий рост, короткая шея, кифоз грудного отдела.
- Опорно-двигательный аппарат: дисплазия тазобедренных суставов, плоскостопие, контрактуры, деформации грудной клетки, тугоподвижность суставов.
- Внутренние органы: гепатоспленомегалия, кардиомиопатия и пороки клапанов, хроническая обструктивная болезнь лёгких, рецидивирующие инфекции дыхательных путей, апноэ сна.
- Нервная система: при типах I A, II, III, VII — прогрессирующее когнитивное снижение; при типах I B, IV, VI интеллект, как правило, сохранён.
- Органы чувств: помутнение роговицы, тугоухость.
- Кожа: утолщение, папилломы, избыточный рост волос.
Течение прогрессирующее; при тяжёлых формах (I A, II, III) без лечения летальный исход наступает в детском или подростковом возрасте.
¶Диагностика
Первичный скрининг — определение содержания ГАГ в суточной моче (качественные пробы: тест с толуидиновым синим, колориметрические методы). Подтверждение диагноза требует измерения активности соответствующего фермента в лейкоцитах, фибробластах или сыворотке крови. Молекулярно-генетический анализ позволяет выявить мутацию в гене-носителе и подтвердить носительство у родственников.
¶Лечение
Основные направления терапии:
- Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) — внутривенное введение рекомбинантных ферментов (ларидисермаза альфа, идурсульфаза, элапсидаза альфа и др.). ЗФТ уменьшает гепатоспленомегалию, улучшает физические показатели, однако плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и мало влияет на неврологические проявления.
- Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — применяется преимущественно при типах I A и II с ранней диагностикой; позволяет замедлить прогрессирование неврологической симптоматики.
- Субстрат-снижающая терапия — ингибиторы синтеза ГАГ (галидрусен), уменьшающие накопление субстрата.
- Симптоматическое лечение — хирургические вмешательства (декомпрессия спинного мозга, замена клапанов, трахеостомия), кардиологическая и пульмонологическая поддержка, слухопротезирование.
¶Мукополисахаридозы в России
В Российской Федерации диагностика и лечение МПС организованы в рамках программы редких (орфанных) заболеваний. МПС включены в перечень орфанных болезней, обеспечиваются ЗФТ за счёт средств обязательного медицинского страхования. Существует Национальный регистр пациентов с МПС, ведётся неонатальный скрининг на отдельные формы заболевания.
¶Прогноз
Прогноз существенно зависит от типа и ранней диагностики. При своевременно начатой ЗФТ и трансплантации стволовых клеток продолжительность жизни пациентов с тяжёлыми формами увеличивается до 30–40 лет и более. При лёгких формах (I B, IV, VI) пациенты доживают до зрелого возраста, но нуждаются в постоянном наблюдении и симптоматической помощи.
Источники:
- «Наследственные болезни накопления у детей» (под ред. Н.Н. Володиной)
- Руководство по лизосомным болезням накопления, Европейское общество по изучению МПС (ESPS)
- Клинические рекомендации МЗ РФ «Мукополисахаридозы»
- Орфанет (орфанные заболевания России)