Олапариб как ингибитор PARP¶

Олапариб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), применяемый для таргетной терапии злокачественных новообразований с дефектами репарации ДНК. Международное непатентованное наименование — олапариб (olaparib); торговое название — Линпарза (Lynparza). Выпускается в форме капсул и таблеток для приёма внутрь. Препарат стал первым одобренным ингибитором PARP, вышедшим на рынок, и одним из первых примеров клинического применения концепции синтетической летальности в онкологии.

¶История и разработка

Олапариб был создан в рамках исследовательской программы британской компании KuDOS Pharmaceuticals, основанной в 1997 году. Значительный вклад в разработку внесли исследователи, изучавшие механизмы репарации ДНК и роль ферментов семейства PARP в восстановлении одноцепочечных разрывов. В 2005 году KuDOS была приобретена компанией AstraZeneca, которая продолжила клиническую разработку молекулы.

В 2009 году олапариб получил в США статус орфанного препарата, а в 2014 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его для лечения пациенток с BRCA-ассоциированным раком яичников, ранее получавших несколько линий химиотерапии. В дальнейшем показания расширялись: препарат стал применяться при раке молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. В Российской Федерации олапариб зарегистрирован и включён в перечни лекарственных средств, применяемых в рамках программы государственных гарантий; он используется в специализированных онкологических центрах.

¶Механизм действия

Действие олапариба основано на ингибировании ферментов PARP-1, PARP-2 и PARP-3, участвующих в репарации ДНК путём эксцизии оснований. Блокирование этих ферментов приводит к накоплению одноцепочечных разрывов, которые при репликации превращаются в двуцепочечные. В нормальных клетках такие повреждения устраняются системой гомологичной рекомбинации, ключевыми участниками которой являются белки BRCA1 и BRCA2.

В опухолевых клетках с мутациями генов BRCA1/BRCA2 гомологичная рекомбинация нарушена. Совместное действие двух факторов — дефекта репарации и фармакологического ингибирования PARP — приводит к гибели клетки. Этот принцип получил название синтетической летальности: по отдельности каждое нарушение клетка переносит, но их сочетание оказывается для неё губительным. Именно селективность в отношении клеток с дефицитом гомологичной рекомбинации обеспечивает относительную избирательность терапии.

¶Показания и применение

Олапариб применяется при следующих основных состояниях:

• рак яичников, в том числе в качестве поддерживающей терапии после ответа на платиносодержащую химиотерапию, при наличии мутаций BRCA или дефицита гомологичной рекомбинации;
• HER2-негативный рак молочной железы с герминальными мутациями BRCA;
• метастатический рак поджелудочной железы с герминальной мутацией BRCA — при отсутствии прогрессирования после первой линии платиносодержащей терапии;
• метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы с дефектами генов репарации.

Назначение препарата, как правило, требует предварительного молекулярно-генетического тестирования для подтверждения наличия соответствующих мутаций или признаков дефицита гомологичной рекомбинации. Дозировка и длительность приёма определяются лечащим врачом с учётом конкретного показания и переносимости.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме олапариба являются:

• анемия и другие гематологические нарушения (тромбоцитопения, нейтропения);
• тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея;
• утомляемость и слабость;
• повышение уровня креатинина, нарушения функции печени.

К редким, но серьёзным осложнениям относят развитие миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза, что требует регулярного контроля показателей крови. Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания; пациентам репродуктивного возраста рекомендуется контрацепция. Олапариб может взаимодействовать с другими лекарствами, изменяющими активность ферментов цитохрома P450, в частности с сильными индукторами и ингибиторами CYP3A.

¶Значение

Появление олапариба ознаменовало переход к персонализированной онкологии, при которой выбор терапии определяется молекулярным профилем опухоли, а не только её локализацией. Препарат подтвердил практическую ценность концепции синтетической летальности и стимулировал разработку других ингибиторов PARP. В России и других странах развитие подобных подходов сопровождается расширением программ генетического тестирования онкологических пациентов и внедрением таргетных препаратов в клиническую практику.

¶Источники

• Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Линпарза (олапариб).
• Материалы Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) об одобрении олапариба.
• Публикации в рецензируемых онкологических журналах о синтетической летальности и ингибиторах PARP.
• Данные Государственного реестра лекарственных средств Российской Федерации.