Первичная гипероксалурия¶

Первичная гипероксалурия — это группа редких наследственных заболеваний обмена веществ, характеризующихся избыточным синтезом и выделением с мочой щавелевой кислоты (оксалата), что приводит к образованию нерастворимых кристаллов оксалата кальция в почках и других органах. Заболевание относится к классу органических ацидемий и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Без своевременного лечения первичная гипероксалурия прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности и системного оксалоза.

¶Эпидемиология и этиология

Первичная гипероксалурия (ПГ) встречается с частотой примерно 1 на 100 000–150 000 новорождённых в европейской популяции, хотя в некоторых изолированных популяциях (например, в некоторых регионах Северной Африки или Ближнего Востока) частота может быть выше из-за высокого уровня кровного родства. Заболевание обусловлено мутациями в генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме глиоксилата — предшественника оксалата. В норме глиоксилат в печени превращается в глицин или другие безопасные метаболиты, но при дефекте этих ферментов он окисляется до оксалата.

¶Типы первичной гипероксалурии

Выделяют три основных типа заболевания, различающихся по генетическому дефекту и клиническому течению:

• Тип 1 (ПГ1) — самый распространённый и тяжёлый вариант (около 80% всех случаев). Вызван мутациями в гене AGXT, кодирующем аланин-глиоксилат-аминотрансферазу (AGT). Этот фермент локализован в пероксисомах печени и отвечает за превращение глиоксилата в глицин. При его недостаточности глиоксилат поступает в цитозоль и окисляется до оксалата.
• Тип 2 (ПГ2) — более редкий (около 10–15% случаев). Связан с мутациями в гене GRHPR, кодирующем глиоксилат-редуктазу/гидроксипируват-редуктазу (GRHPR). Этот фермент восстанавливает глиоксилат до гликолата в цитозоле. При его дефекте глиоксилат накапливается и окисляется до оксалата.
• Тип 3 (ПГ3) — наименее изученный вариант (около 5–10% случаев). Вызван мутациями в гене HOGA1, кодирующем 4-гидрокси-2-оксоглутарат-альдолазу (HOGA1). Этот фермент участвует в метаболизме гидроксипролина. Клинически ПГ3 часто протекает легче, чем ПГ1 и ПГ2, с меньшим риском терминальной почечной недостаточности.

¶Патогенез

Основной патогенетический механизм — накопление оксалата в плазме крови и его выделение почками. Оксалат — конечный продукт метаболизма, который не расщепляется в организме человека. При нормальном метаболизме около 10–15% оксалата поступает с пищей, а остальное синтезируется эндогенно. При первичной гипероксалурии печёночный синтез оксалата многократно возрастает (до 10–20 раз выше нормы). Почки выводят оксалат в мочу, где он вступает в реакцию с кальцием, образуя нерастворимые кристаллы оксалата кальция. Эти кристаллы вызывают:

• Нефролитиаз — образование камней в почках и мочевыводящих путях.
• Нефрокальциноз — отложение кристаллов оксалата кальция в паренхиме почек, что приводит к прогрессирующему повреждению нефронов и фиброзу.
• Системный оксалоз — при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30–40 мл/мин/1,73 м² оксалат начинает откладываться в других тканях: костях (вызывая остеопороз, патологические переломы), сердце (миокардит, аритмии), сосудах (васкулит), сетчатке глаза (ретинопатия), коже (язвы, кальцифилаксия) и нервной системе (нейропатия).

¶Клиническая картина

Симптомы первичной гипероксалурии варьируют в зависимости от возраста дебюта и типа заболевания. Выделяют три основные формы:

• Инфантильная форма (дебют в возрасте до 1 года): характеризуется быстрым прогрессированием до терминальной почечной недостаточности (ТПН) в течение первых 2–3 лет жизни. У детей наблюдаются задержка роста, рвота, обезвоживание, нефрокальциноз, часто без выраженного камнеобразования. Прогноз крайне неблагоприятный.
• Ювенильная форма (дебют в возрасте 1–10 лет): проявляется рецидивирующим нефролитиазом, гематурией, болями в пояснице, инфекциями мочевыводящих путей. Почечная недостаточность развивается в течение 10–20 лет.
• Взрослая форма (дебют после 10–20 лет): более лёгкое течение, часто с единичными эпизодами почечных колик. Однако у многих пациентов заболевание диагностируется поздно, уже на стадии ХБП 3–4 стадии.

Системный оксалоз проявляется внепочечными симптомами: боль в костях, патологические переломы, анемия, тромбоцитопения, аритмии, сердечная недостаточность, снижение зрения, кожные изъязвления. У пациентов с ПГ1 часто наблюдается дефицит пиридоксина (витамина B6), который является кофактором AGT, что может частично корригировать течение заболевания.

¶Диагностика

Диагноз первичной гипероксалурии основывается на комплексе лабораторных и инструментальных методов:

1. Анализ мочи: выявление гипероксалурии (суточная экскреция оксалата > 0,5 ммоль/1,73 м² у детей или > 0,45 ммоль/сут у взрослых). При ПГ2 также отмечается гипергликолурия (повышение гликолата в моче), при ПГ3 — гипергидроксипролинурия.
2. Биохимический анализ крови: повышение уровня оксалата плазмы (в норме < 2 мкмоль/л), при снижении СКФ — нарастание креатинина и мочевины.
3. Генетическое тестирование: секвенирование генов AGXT, GRHPR, HOGA1 является золотым стандартом для подтверждения диагноза и определения типа ПГ.
4. Биопсия печени: измерение активности ферментов AGT или GRHPR в ткани печени (используется редко, в основном при отрицательном генетическом тесте).
5. Инструментальные методы: УЗИ почек выявляет нефрокальциноз и камни; КТ — более чувствительно для оценки степени нефрокальциноза; биопсия костного мозга или кожи — при подозрении на системный оксалоз.

Дифференциальный диагноз проводят с вторичной гипероксалурией (при заболеваниях кишечника, мальабсорбции, приёме высоких доз витамина C), а также с другими наследственными нефропатиями (цистинурия, болезнь Дента).

¶Лечение

Терапия первичной гипероксалурии направлена на снижение синтеза оксалата, увеличение его растворимости в моче и замедление прогрессирования почечной недостаточности. Лечение зависит от типа заболевания и стадии ХБП.

¶Консервативная терапия

• Гипергидратация: обильное питьё (до 2–3 л/м² поверхности тела в сутки) для снижения концентрации оксалата в моче.
• Ингибиторы кристаллизации: цитрат калия или натрия (цитратные смеси) для подщелачивания мочи (pH 6,5–7,5) и связывания кальция.
• Пиридоксин (витамин B6): эффективен у 30–50% пациентов с ПГ1, особенно при наличии определённых мутаций (например, p.Gly170Arg). Доза подбирается индивидуально (от 5 до 20 мг/кг/сут). При ПГ2 и ПГ3 пиридоксин неэффективен.
• Диета: ограничение продуктов, богатых оксалатами (шпинат, ревень, свёкла, орехи, шоколад, чай), и избыточного потребления витамина C (предшественник оксалата). Рекомендуется умеренное потребление кальция (не ограничивать полностью, чтобы избежать вторичного гиперпаратиреоза).
• Трансплантация печени: радикальный метод лечения ПГ1, поскольку дефект фермента локализован в печени. Изолированная трансплантация печени (или комбинированная трансплантация печени и почки) позволяет нормализовать метаболизм оксалата. При ПГ2 и ПГ3 трансплантация печени не показана, так как дефект фермента не ограничен печенью.
• Трансплантация почки: при терминальной почечной недостаточности, но без коррекции печёночного дефекта оксалат продолжает накапливаться, что приводит к быстрому рецидиву нефрокальциноза в трансплантате. Поэтому предпочтительна комбинированная трансплантация печени и почки.
• Гемодиализ и перитонеальный диализ: используются для удаления оксалата из крови, но малоэффективны из-за большого объёма распределения оксалата и его постоянного синтеза. Диализ позволяет лишь временно контролировать уровень оксалата плазмы до трансплантации.

¶Экспериментальные методы

• РНК-терапия: препарат лумасиран (торговое название «Окслумо») — малая интерферирующая РНК, подавляющая синтез гликолат-оксидазы (фермента, превращающего гликолат в глиоксилат). Одобрен FDA в 2020 году для лечения ПГ1 у взрослых и детей старше 6 лет. Снижает экскрецию оксалата с мочой на 50–70%.
• Генная терапия: разрабатываются векторы для доставки нормальной копии гена AGXT в клетки печени, но пока находятся на стадии доклинических и ранних клинических исследований.

¶Прогноз

Без лечения первичная гипероксалурия типа 1 в 50% случаев приводит к терминальной почечной недостаточности к 15 годам, а к 25 годам — у 80% пациентов. При ПГ2 прогноз несколько лучше, но риск ХБП остаётся высоким. ПГ3 часто протекает доброкачественно, с редкими эпизодами камнеобразования и сохранной функцией почек у большинства пациентов. Ранняя диагностика, адекватная гидратация и применение пиридоксина (при ПГ1) могут замедлить прогрессирование. Трансплантация печени при ПГ1 даёт 5-летнюю выживаемость около 80–90%, но требует пожизненной иммуносупрессии.

¶Интересные факты

• Первое описание первичной гипероксалурии принадлежит британскому врачу Арчибальду Гарроду, который в 1908 году включил её в список «врождённых ошибок метаболизма».
• Оксалат кальция — один из самых распространённых компонентов почечных камней в общей популяции, но при первичной гипероксалурии его образование в десятки раз интенсивнее.
• У пациентов с ПГ1, получающих пиридоксин, может наблюдаться парадоксальное снижение экскреции оксалата, но не у всех — это зависит от конкретной мутации.

¶Источники

• Hoppe B. «An update on primary hyperoxaluria». Nature Reviews Nephrology, 2012.
• Cochat P., Rumsby G. «Primary hyperoxaluria». New England Journal of Medicine, 2013.
• Milliner D.S. et al. «Lumasiran for primary hyperoxaluria type 1: a phase 3 trial». The Lancet, 2021.
• Клинические рекомендации «Первичная гипероксалурия у детей». Министерство здравоохранения РФ, 2021.
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) — записи #259900 (ПГ1), #260000 (ПГ2), #613616 (ПГ3).