Севофлуран — ингаляционный анестетик¶
Севофлуран — ингаляционный анестетик группы галогенированных эфиров, применяющийся для индукции и поддержания общей анестезии у взрослых и детей. Относится к классу фторированных эфров, химическая формула — C₄H₃F₇O. Коммерческие названия — Севоран, Севофлюр, Ловеринг. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) России.
¶Физико-химические свойства
Севофлуран представляет собой бесцветную прозрачную летучую жидкость с характерным сладковатым запахом, не раздражающим дыхательные пути. Молекулярная масса — 200,05 г/моль. Температура кипения — 58,6 °C при атмосферном давлении, что близко к температуре кипения эфира. Плотность — 1,513—1,516 г/см³. Растворимость в воде при 37 °C — около 0,36 %. Коэффициент распределения между газом и кровью (коэффициент Остальда) составляет 0,65—0,69, что обеспечивает быстрое наступление и быстрое завершение анестезии. Коэффициент распределения масло/газ равен 47,2. Паровое давление при 20 °C — около 150 мм рт. ст. Севофлуран устойчив в присутствии щелочей и не коррозирует металл, что отличает его от галотана.
¶Механизм действия
Точный механизм анестезирующего действия севофлурана до конца не установлен. Согласно современным представлениям, он реализует эффект через взаимодействие с ГАМК-ергическими рецепторами (подтип A), усиливая тормозный трансфер в центральной нервной системе. Дополнительно севофлуран модулирует активность глутаматных (NMDA) рецепторов, глициновых и некоторых других ионных каналов. Степень анестезии зависит от концентрации препарата в альвеолярном газе, что описывается понятием «минимальная альвеолярная концентрация» (МАК). Для севофлурана МАК у взрослого человека составляет 2,05 % при 1 атм и 30 годах; значение корректируется в зависимости от возраста (у детей МАК выше — около 3,2 %, у пожилых ниже).
¶Фармакокинетика
Высокая растворимость в жирах и низкая растворимость в крови обеспечивают быструю индукцию анестезии — сознание обычно утрачивается через 60—90 секунд после начала ингаляции. Быстрое выведение севофлурана из организма обусловлено низким коэффициентом распределения кровь/газ, что позволяет быстро выходить из анестезии и снижает частоту послеоперационной тошноты.
Основной путь метаболизма — окислительный, с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP2E1, CYP2A6). В печени образуется гексафторизопропанол, который конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится почками. Доля метаболизма — 3—5 % от вдыхаемой дозы, что ниже, чем у галотана, и объясняет меньшую гепатотоксичность. В незначительном количестве севофлуран выделяется лёгкими в неизменённом виде. Взаимодействие с щелочными абсорберами (в частности, содовой известью) приводит к образованию низких концентраций компаунда А (пентафторизопропенилфтористый эфир), который обладает нефротоксичностью в эксперименте на грызунах; при клинически допустимых концентрациях абсорбера и вентиляции этот риск считается минимальным.
¶Показания
Севофлуран применяется для:
- индукции и поддержания общей анестезии у взрослых и детей (в том числе у детей начиная с 1 месяца жизни);
- индукции анестезии у детей с помощью «маски» — за счёт нераздражающих свойств;
- проведения седации в отделениях реанимации (в ряде стран, включая Россию, для этой цели чаще используется дексмедетомидин).
¶Противопоказания
Абсолютные: известная гиперчувствительность к севофлурану; подтверждённая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии (кроме случаев, когда анестезия жизненно необходима); I триместр беременности (по инструкции производителя); возраст до 1 месяца (для индукции — до 3 лет в ряде инструкций).
Относительные: повышенное внутричерепное давление; синдром Рейе; нарушения ритма сердца с тенденцией к тахикардии; тяжёлая коронарная болезнь; беременность (II—III триместр); гиповолемия.
¶Побочные эффекты
Частые (более 10 %): послеоперационная тошнота и рвота, возбуждение при выходе из анестезии, ларингоспазм (у детей), бронхоспазм, гипотензия, суправентрикулярная аритмия. Редкие: гиперкалиемия, рабдомиолиз (у детей), гепатит, панкреатит. Крайне редко — злокачественная гипертермия, анафилаксия.
¶Злокачественная гипертермия
Севофлуран, как и другие галогенированные ингаляционные анестетики, способен провоцировать злокачественную гипертермию — фармакогенетическую реакцию, обусловленную мутацией гена RYR1 (рецептора рианодина). Клинически проявляется генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, метаболическим ацидозом, гиперкалиемией. Лечение — дантролен натрия.
¶История
Севофлуран синтезирован в 1960-х годах японскими исследователями Р. Уцуми и М. Ивасаки из компании Мэриелл (Maruishi Pharmaceutical). В Японии препарат был одобрен для клинического применения в 1984 году, в США — в 1990 году, в странах Европы — в 1992—1994 годах. В России севофлуран зарегистрирован под торговым названием «Севоран» (AbbVie/Джензайм) и производится несколькими компаниями, включая отечественные предприятия.
¶Особенности применения в России
В российской клинической практике севофлуран является одним из основных ингаляционных анестетиков, наряду с десфлураном и изофлураном. Препарат включён в стандарты анестезиологического обеспечения Минздрава России. Отечественные производители с 2010-х годов работают над созданием дженериков севофлурана, что связано с политикой импортозамещения в фармацевтике.
¶Источники
- Государственный реестр лекарственных средств России
- Инструкция по медицинскому применению препарата Севоран
- Miller R.D. Anesthesia, 9th ed., Elsevier
- Клинические рекомендации МЗ РФ «Анестезиология-реаниматология»
- Eger E.I. II. Characteristics of anesthetic agents used for induction and maintenance of general anesthesia. Am J Health-Syst Pharm