Цефалоспорины — класс бета-лактамных антибиотиков¶
Цефалоспорины — группа полусинтетических и природных бета-лактамных антибиотиков, получаемых из продуктов жизнедеятельности грибов рода Cephalosporium (в современной классификации — Acremonium). Механизм их действия связан с ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий. Цефалоспорины относятся к числу наиболее широко применяемых противомикробных средств в клинической практике.
¶История
Первый представитель группы — цефалоспорин C — был выделен в 1948 году итальянским микробиологом Джузеппе Брозиу из гриба Cephalosporium acremonium, найденного в сточных водах побережья Сардинии. В 1953 году британский учёный Абрахам опубликовал структуру вещества. В 1961 году была синтезирована цефалотин — первый цефалоспорин, применявшийся в клинике. Разработку группы продолжали Говард Флори и Эдвард Абрахам (Оксфордский университет), а позднее — исследователи из Японии и США. В СССР цефалоспорины начали производить в 1970-е годы; в отечественной практике широкое распространение получил цефазолин.
¶Химическое строение и классификация
Ядро цефалоспоринов — 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК), состоящая из β-лактамного кольца, сращённого с шестичленным дигидротиазиновым кольцом. По структуре ядра цефалоспорины отличаются от пенициллинов, у которых β-лактамное кольцо сращено с пятичленным тиазолидиновым кольцом.
По химическому строению и спектру действия выделяют четыре поколения цефалоспоринов:
| Поколение | Представители | Спектр действия |
|---|---|---|
| I | Цефазолин, цефалотин, цефалексин, цефуроксим (пероральный) | Преимущественно грамположительные кокки, слабо активны в отношении грамотрицательных бактерий |
| II | Цефуроксим, цефокситин, цефотетан | Расширенный спектр: грамположительные и значительная часть грамотрицательных бактерий |
| III | Цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефипим (IV поколение) | Широкий спектр, включая Pseudomonas aeruginosa (цефтазидим, цефипим) |
| IV–V | Цефепим, цефтобипром, цефтолозан | Дополнительная активность в отношении устойчивых штаммов, включая MRSA (цефтолозан) |
Цефтриаксон и цефотаксим относят к III поколению; цефтриаксон отличается длительным периодом полувыведения и вводится один раз в сутки.
¶Механизм действия
Цефалоспорины связываются с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) бактериальной клеточной стенки и блокируют фермент транспептидазу, ответственную за поперечное сшивание пептидогликановых цепей. В результате нарушается целостность клеточной стенки, и бактерия гибнет. Цефалоспорины действуют бактерицидно и проявляют свойство пост-антибиотического эффекта.
¶Устойчивость
Основной механизм резистентности бактерий к цефалоспоринам — продукция бета-лактамаз, ферментов, разрушающих бета-лактамное кольцо. Бета-лактамазы I поколения гидролизуют преимущественно цефалоспорины I поколения; расширенный спектр бета-лактамаз (ESBL) разрушает цефалоспорины III поколения. Для защиты от бета-лактамаз в состав комбинированных препаратов включают ингибиторы (клавуланат, сульбактам, тазобактам). Второй механизм устойчивости — модификация ПСБ (например, у MRSA — мутация PBP2a, кодируемая геном mecA), что делает бактерию нечувствительной к большинству цефалоспоринов.
¶Фармакокинетика
Пероральные цефалоспорины (цефалексин, цефуроксим аксетил, цефподоксим) всасываются в кишечнике; биодоступность составляет 40–90 %. Парентеральные формы вводят внутримышечно и внутривенно. Цефтриаксон связывается с белками плазмы на 95 % и выводится преимущественно с желчью; цефотаксим и цефазолин — почками. При нарушении функции почек дозы цефазолина и цефотаксима корректируют.
¶Побочные эффекты и аллергия
Цефалоспорины относятся к малотоксичным антибиотикам. Основные побочные реакции:
- аллергические (крапивница, анафилаксия, синдром Стивенса — Джонсона);
- диспепсия, псевдомембранозный колит;
- гепатотоксичность (транзиторный рост трансаминаз);
- нефротоксичность (при сочетании с аминогликозидами);
- гематологические (нейтропения, гемолитическая анемия).
Перекрёстная аллергия с пенициллинами возможна, но встречается у 1–3 % пациентов из-за различий в боковых цепях. Пациентам с аллергией на пенициллины цефалоспорины назначают с осторожностью.
¶Применение
Цефалоспорины применяют при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, брюшной полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, менингите, сепсисе, болезни Лайма, гонорее. Цефтриаксон входит в схемы лечения внебольничной пневмонии и менингита. Цефазолин традиционно используется для хирургической профилактики. В России цефалоспорины включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛП).
¶Производство в России
Промышленное производство цефалоспоринов в России развивалось с 1970-х годов. Крупнейшие российские производители полусинтетических цефалоспоринов — компании «Промомед», «Фармасинтез», «Синтез», «Канофарм». Цефтриаксон и цефазолин выпускаются десятками предприятий, что обеспечивает низкую стоимость препаратов. С 2010-х годов в России налажено производство цефалоспориновых антибиотиков из собственного сырья, что снизило зависимость от импорта.
¶Источники
- Машковский М. Д. «Лекарственные средства»
- ГОСТ Р 56782.1-2015 «Антибактериальные лекарственные средства»
- Клинические рекомендации МЗ РФ «Применение антибактериальных препаратов»
- Abraham E. P., Chain E. «An enzyme from bacteria able to destroy penicillin» (1940) и публикации по цефалоспоринам
- Регистр лекарственных средств России