Вориконазол — противогрибковый препарат¶

Вориконазол — синтетический противогрибковый препарат из группы триазолов, производное флуконазола. Применяется для лечения тяжёлых инвазивных микозов, вызванных аспергиллами, кандидами и другими патогенными грибами. Относится к лекарственным средствам, отпускаемым по рецепту, и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации.

¶Фармакологическое действие

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием фермента ланостерол-14α-деметилазы (CYP51), участвующего в биосинтезе эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменениям проницаемости мембраны и гибели клетки. Вориконазол активен в отношении Aspergillus spp. (включая устойчивые к амфотерицину В штаммы), Candida spp. (в том числе C. krusei и C. glabrata), Fusarium spp., Scedosporium spp., а также некоторых мукоровых грибов. По сравнению с флуконазолом препарат имеет расширенный спектр действия, включая активность в отношении плесневых грибов.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении биодоступность составляет 100 %, при приёме внутрь — около 96 % (в зависимости от формы). Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа после перорального приёма. Связь с белками плазмы — примерно 58 %. Препарат метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Период полувыведения составляет около 6 часов при многократном приёме. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов; около 80 % дозы выводится с мочой в течение 96 часов. При нарушении функции почек коррекция дозы при внутривенном введении обычно не требуется, однако следует учитывать содержание циклодекстрина в составе инфузионного раствора.

¶Показания

Основные показания к применению вориконазола:

• инвазивный аспергиллёз;
• кандидемия (включая случаи с нейтропенией и без неё);
• тяжёлые инвазивные кандидозы, включая кандидоз пищевода;
• тяжёлые микозы, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов с высоким риском (после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на фоне иммуносупрессии).

Препарат применяется преимущественно у взрослых и детей старше 2 лет. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, функции печени и взаимодействий с сопутствующей терапией.

¶Способ применения и дозы

Вориконазол применяют внутрь или внутривенно. Стандартная схема для взрослых: нагрузочная доза 6 мг/кг каждые 12 часа в первые сутки (два введения), затем поддерживающая доза 4 мг/кг каждые 12 часа. При приёме внутрь поддерживающая доза составляет 200 мг дважды в сутки. Длительность терапии определяется течением основного заболевания и переносимостью препарата; курс продолжают до клинического улучшения и подтверждённого микологически ответа.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышение активности печёночных трансаминаз;
• со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушения зрения (фотопсия, изменение цветовосприятия), галлюцинации;
• дерматологические реакции: сыпь, фотосенсибилизация, алопеция;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышение артериального давления;
• общие: лихорадка, периферические отёки.

При длительном применении возможно развитие гепатотоксичности, что требует регулярного контроля функции печени.

¶Лекарственные взаимодействия

Вориконазол является ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, что обуславливает значительное количество клинически значимых взаимодействий. Противопоказан одновременный приём с рифампицином, карбамазепином, фенитоином, длиннозольными азольными противогрибковыми средствами (кетоконазол, итраконазол), эрготамином и терфенадином. С осторожностью применяется с варфарином, циклоспорином, такролимусом, бензодиазепинами, статинами, ингибиторами протеазы ВИЧ и некоторыми противоопухолевыми средствами (винкристин, алкалоиды барвинка). При одновременном назначении с фенитоином или рифампицином может потребоваться коррекция дозы вориконазола.

¶Особые указания

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к вориконазолу или другим компонентам, а также при одновременном применении с препаратами, для которых вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4 и которые метаболизируются с участием этого фермента и обладают узким терапевтическим индексом. С осторожностью назначается при тяжёлой печёночной недостаточности, кардиомиопатии, нарушениях ритма сердца, при беременности и в период лактации. В период терапии рекомендуется избегать прямого солнечного облучения и использовать солнцезащитные средства.

¶Форма выпуска и хранение

Вориконазол выпускается в форме таблеток (50 мг, 100 мг, 200 мг) и лиофилизата для приготовления инфузионного раствора (200 мг, 300 мг во флаконе). Хранят при температуре не выше 30 °C в защищённом от света месте. Срок годности — 3 года. Приготовленный инфузионный раствор хранится не более 24 часов при комнатной температуре.

¶Производители и наличие в России

На фармацевтическом рынке РФ вориконазол представлен как зарубежными (Pfizer, «Виста»), так и российскими производителями — среди них «Озон», «Канонфарма», «Биохимик» и другие компании. Препарат включён в стандарты специализированной медицинской помощи при грибковых инфекциях и доступен в стационарах.

¶История

Вориконазол был разработан компанией Pfizer на основе модификации молекулы флуконазола. В 2002 году препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), после чего вышел на рынки Европы и других регионов. В России препарат зарегистрирован и применяется с середины 2000-х годов.

Источники: Государственный реестр лекарственных средств РФ; инструкции по медицинскому применению вориконазола; «Рациональная фармакотерапия: руководство для практикующих врачей»; клинические рекомендации РАМИН (Российская ассоциация медицинских микологов).