Анапластический рак

Анапластический рак — это злокачественная опухоль, характеризующаяся высокой степенью клеточной анаплазии, то есть утратой клетками дифференцировки, специфических структурных и функциональных признаков, свойственных нормальным клеткам ткани, из которой она происходит. Анапластические опухоли отличаются крайне агрессивным течением, быстрым ростом, ранним метастазированием и низкой чувствительностью к стандартным методам лечения. Термин «анапластический» не обозначает конкретную локализацию, а описывает степень злокачественности (grade) и морфологические особенности новообразования. Анапластический рак может развиваться в различных органах, наиболее известными формами являются анапластический рак щитовидной железы и анапластическая крупноклеточная лимфома.

История и терминология

Понятие анаплазии было введено в патологию в конце XIX века. Немецкий патолог Давид фон Ганземан в 1890-х годах описал явление, при котором опухолевые клетки теряют сходство с исходной тканью, и назвал его анаплазией (от греч. ana — обратно, plasis — образование). Впоследствии этот термин стал использоваться для классификации степени злокачественности опухолей. Высокая степень анаплазии (Grade III или IV по международным классификациям) соответствует наименее дифференцированным и наиболее агрессивным формам рака.

В клинической практике термин «анапластический» часто применяется к конкретным нозологиям. Например, анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) был выделен в отдельную форму в середине XX века, когда стало ясно, что его биологическое поведение и прогноз кардинально отличаются от более дифференцированных форм (папиллярного и фолликулярного рака). Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) была описана как отдельный подтип неходжкинских лимфом в 1980-х годах после выявления характерной экспрессии белка ALK.

Классификация и виды

Анапластический рак не является единой болезнью, а представляет собой группу опухолей, объединённых общими морфологическими и клиническими характеристиками. Основные виды включают:

Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ)

Это одна из наиболее агрессивных форм рака щитовидной железы. Составляет менее 2% всех случаев рака щитовидной железы, но на его долю приходится до 50% смертности от этого заболевания. Чаще всего возникает у пациентов старше 60 лет, нередко на фоне длительно существующего зоба или дифференцированного рака щитовидной железы. Характеризуется быстрым увеличением шеи, инвазией в окружающие ткани (трахею, пищевод, возвратный гортанный нерв), метастазированием в регионарные лимфоузлы и отдалённые органы (лёгкие, кости).

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ)

Это редкий агрессивный подтип Т-клеточной неходжкинской лимфомы. Характеризуется наличием крупных атипичных лимфоидных клеток, экспрессирующих антиген CD30. Выделяют два основных варианта: ALK-позитивный (с транслокацией гена ALK) и ALK-негативный. ALK-позитивный вариант встречается чаще у молодых пациентов и имеет относительно лучший прогноз. ALK-негативный вариант более характерен для пожилых людей и протекает агрессивнее.

Другие формы

Анапластические варианты могут встречаться при раке лёгкого (мелкоклеточный и крупноклеточный нейроэндокринный рак), раке поджелудочной железы, раке желудка, раке молочной железы (метапластический рак), раке мочевого пузыря и других локализациях. В каждом случае термин «анапластический» указывает на высокую степень злокачественности и низкую дифференцировку клеток.

Патогенез и молекулярные особенности

В основе анапластического рака лежат множественные генетические мутации, приводящие к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолевого роста. Для анапластического рака щитовидной железы характерны мутации в генах TP53 (более 80% случаев), BRAF (часто V600E), TERT, CTNNB1 (β-катенин), а также потеря экспрессии генов, ответственных за дифференцировку тиреоцитов (например, NIS, TSHR, TG). В ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфоме ключевым событием является транслокация с участием гена ALK (чаще всего t(2;5)(p23;q35)), приводящая к образованию химерного белка NPM-ALK, который активирует сигнальные пути, стимулирующие пролиферацию и выживание клеток.

Анапластические клетки характеризуются:

• Плеоморфизмом — значительной вариабельностью размеров и формы клеток и ядер.
• Гиперхромией ядер — интенсивным окрашиванием ядер за счёт высокого содержания ДНК.
• Атипичными митозами — патологическими формами клеточного деления.
• Потерей тканеспецифичных маркеров — клетки перестают экспрессировать белки, характерные для исходной ткани (например, тиреоглобулин при АРЩЖ).
• Высокой митотической активностью — большим числом делящихся клеток.

Клиническая картина и диагностика

Клинические проявления зависят от локализации первичной опухоли. Общими чертами являются быстрое прогрессирование, выраженный болевой синдром (при инвазии в окружающие структуры), симптомы сдавления органов, а также общие симптомы интоксикации (слабость, потеря веса, лихорадка).

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании комплексного обследования, включающего:

• Инструментальные методы: УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ для оценки распространённости процесса.
• Морфологическое исследование: биопсия опухоли с последующим гистологическим и иммуногистохимическим анализом. Иммуногистохимия позволяет выявить экспрессию специфических маркеров (например, CD30 для АККЛ, потеря тиреоглобулина для АРЩЖ) и мутационный статус (ALK, BRAF, TP53).
• Лабораторные тесты: определение уровня онкомаркеров (например, кальцитонина при медуллярном раке, тиреоглобулина — при дифференцированных формах, хотя при анапластическом раке он часто снижен).

Лечение

Лечение анапластического рака представляет собой сложную задачу из-за его высокой агрессивности и резистентности к терапии. Подходы различаются в зависимости от локализации и молекулярного профиля опухоли.

Анапластический рак щитовидной железы

Стандартом лечения является максимально возможное хирургическое удаление опухоли (тиреоидэктомия с лимфодиссекцией), однако радикальная операция часто невозможна из-за инвазии в жизненно важные структуры. После операции или при нерезектабельной опухоли применяется:

• Лучевая терапия — обычно в комбинации с химиотерапией (радиосенсибилизация).
• Химиотерапия — схемы на основе таксанов (паклитаксел, доцетаксел) и платиновых препаратов (цисплатин, карбоплатин).
• Таргетная терапия — ингибиторы BRAF (дабрафениб, вемурафениб) в комбинации с ингибиторами MEK (траметиниб) показали эффективность при наличии мутации BRAF V600E. Ингибиторы тирозинкиназ (ленватиниб, сорафениб) также могут применяться.
• Иммунотерапия — ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб, ниволумаб) изучаются в клинических исследованиях.

Анапластическая крупноклеточная лимфома

Лечение АККЛ основано на полихимиотерапии. Стандартные схемы включают CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или более интенсивные режимы (CHOEP, BV-CHP). При ALK-позитивной лимфоме применяется таргетный препарат кризотиниб (ингибитор ALK). При рецидивах или рефрактерных формах используется высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Прогноз

Прогноз при анапластическом раке в целом крайне неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни пациентов с анапластическим раком щитовидной железы составляет от 3 до 6 месяцев, пятилетняя выживаемость — менее 10%. При ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфоме прогноз значительно лучше: пятилетняя выживаемость достигает 70–80% при своевременной терапии. ALK-негативный вариант имеет более плохой прогноз (пятилетняя выживаемость около 30–40%). Факторами, ухудшающими прогноз, являются пожилой возраст, наличие отдалённых метастазов, большой размер опухоли, невозможность радикального хирургического лечения и резистентность к химиотерапии.

Источники

1. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th Edition. Elsevier, 2020.
2. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. 4th Edition. IARC, 2017.
3. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition. IARC, 2017.
4. Клинические рекомендации «Рак щитовидной железы». Минздрав РФ, 2020.
5. Клинические рекомендации «Лимфомы». Минздрав РФ, 2021.
6. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. 12th Edition. Wolters Kluwer, 2022.