Фактор некроза опухоли-альфа

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α, TNF-α, от англ. Tumor Necrosis Factor-alpha) — это многофункциональный провоспалительный цитокин, белок, относящийся к суперсемейству факторов некроза опухоли. Он играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа, воспалительных процессов, апоптоза (программируемой клеточной гибели) и гемопоэза. ФНО-α продуцируется преимущественно активированными макрофагами, а также Т-лимфоцитами, естественными киллерами, нейтрофилами и другими клетками.

История открытия

В конце XIX века врач Уильям Коли заметил, что у некоторых пациентов с саркомой, перенёсших бактериальную инфекцию, наблюдался регресс опухоли. Это привело к созданию «токсина Коли» — смеси бактериальных экстрактов, которая использовалась для иммунотерапии рака. В 1975 году исследователи Ллойд Олд, Энтони Черутти и Элизабет Карсуэлл выделили из сыворотки мышей, обработанных бактериальным липополисахаридом, фактор, вызывающий геморрагический некроз опухолей. Этот фактор был назван фактором некроза опухоли. В 1984 году ген человеческого ФНО-α был клонирован, что позволило изучить его структуру и функции.

Структура и гены

ФНО-α кодируется геном TNF, расположенным на коротком плече 6-й хромосомы человека (6p21.3) в области главного комплекса гистосовместимости (MHC). Белок синтезируется в виде трансмембранного предшественника длиной 233 аминокислоты (мембранная форма, mTNF-α). Под действием металлопротеиназы TACE (ADAM17) от него отщепляется внеклеточный домен, образуя растворимую форму (sTNF-α) длиной 157 аминокислот. Растворимый ФНО-α существует в виде гомотримера — трёх идентичных субъединиц, образующих колоколообразную структуру. Молекулярная масса мономера составляет около 17 кДа, тримера — около 51 кДа.

Рецепторы

ФНО-α действует через два основных рецептора:

• TNFR1 (p55, CD120a) — экспрессируется на большинстве типов клеток. Активация TNFR1 запускает сигнальные пути, ведущие к апоптозу (через каспазы) и воспалению (через фактор транскрипции NF-κB).
• TNFR2 (p75, CD120b) — экспрессируется преимущественно на клетках иммунной системы, эндотелии и нейронах. Его активация в основном стимулирует выживание клеток и пролиферацию, а также модулирует иммунный ответ.

Оба рецептора являются трансмембранными белками. Связывание тримерного ФНО-α вызывает тримеризацию рецепторов, что инициирует внутриклеточные сигнальные каскады.

Биологические функции

ФНО-α является одним из центральных медиаторов воспаления. Его основные эффекты включают:

Воспаление и иммунитет

• Активация эндотелия сосудов: повышение проницаемости, экспрессия молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), что облегчает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.
• Стимуляция фагоцитоза и продукции активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами.
• Индукция синтеза других провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6) и хемокинов.
• Активация Т- и В-лимфоцитов, усиление антителогенеза.

Апоптоз

Через рецептор TNFR1 ФНО-α может запускать программируемую клеточную гибель, особенно в клетках, инфицированных вирусами или повреждённых. Этот механизм важен для элиминации злокачественных клеток и патогенов.

Регуляция метаболизма

ФНО-α участвует в развитии кахексии (истощения) при хронических заболеваниях, подавляя аппетит и стимулируя распад мышечной и жировой ткани. Он также влияет на инсулинорезистентность, связывая ожирение и воспаление.

Противоопухолевая активность

В высоких концентрациях ФНО-α вызывает геморрагический некроз опухолей, повреждая их сосудистую сеть. Однако системное введение ФНО-α ограничено из-за тяжёлых побочных эффектов (септический шок).

Роль в патологии

Избыточная или хроническая продукция ФНО-α связана с развитием многих заболеваний:

• Сепсис и септический шок: ФНО-α является ключевым медиатором системного воспалительного ответа при бактериальных инфекциях. Его высвобождение в больших количествах вызывает вазодилатацию, гипотензию, полиорганную недостаточность.
• Ревматоидный артрит: ФНО-α стимулирует воспаление синовиальной оболочки суставов, разрушение хряща и костной ткани.
• Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит): ФНО-α участвует в поддержании хронического воспаления слизистой оболочки.
• Псориаз и псориатический артрит: ФНО-α способствует пролиферации кератиноцитов и воспалительным изменениям в коже и суставах.
• Сахарный диабет 2 типа: ФНО-α снижает чувствительность тканей к инсулину.
• Сердечно-сосудистые заболевания: ФНО-α участвует в атерогенезе, стабилизации атеросклеротических бляшек и развитии сердечной недостаточности.
• Нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз): ФНО-α может усиливать нейровоспаление и повреждение нейронов.

Клиническое применение: ингибиторы ФНО-α

Поскольку избыток ФНО-α играет патогенетическую роль при многих заболеваниях, были разработаны лекарственные препараты, блокирующие его активность. Эти средства называются ингибиторами ФНО-α или анти-ФНО-препаратами. Они представляют собой моноклональные антитела или рекомбинантные рецепторные белки, которые связывают растворимый и/или мембранный ФНО-α, нейтрализуя его действие.

Основные ингибиторы ФНО-α, зарегистрированные в России:

• Инфликсимаб — химерное моноклональное антитело (мышиные/человеческие).
• Адалимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело.
• Этанерцепт — рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточного домена TNFR2, слитого с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1.
• Голимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело.
• Цертолизумаба пэгол — пэгилированный Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела.

Эти препараты применяются для лечения ревматоидного артрита, псориаза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита и других воспалительных заболеваний. Однако их использование связано с риском инфекционных осложнений (в первую очередь туберкулёза), реактивации вирусных инфекций, аллергических реакций и, редко, развития лимфом.

Методы определения

Уровень ФНО-α в биологических жидкостях (сыворотка крови, синовиальная жидкость) измеряют с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) или мультиплексных технологий. В норме концентрация ФНО-α в сыворотке здорового человека обычно не превышает 5–10 пг/мл. Повышение уровня наблюдается при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, сепсисе, онкологических процессах.

Источники

1. Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF). Science. 1985;230(4726):630-632.
2. Tracey K.J., Cerami A. Tumor necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic target. Annual Review of Medicine. 1994;45:491-503.
3. Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later. Current Opinion in Pharmacology. 2012;12(4):395-402.
4. Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease. The Journal of Pathology. 2008;214(2):149-160.
5. Инструкции по медицинскому применению препаратов инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт (Государственный реестр лекарственных средств РФ).
6. Parameswaran N., Patial S. Tumor necrosis factor-α signaling in macrophages. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression. 2010;20(2):87-103.