Гидроксикарбамид как лекарственный препарат¶

Гидроксикарбамид (гидроксимочевина, гидроксиurea) — цитостатический лекарственный препарат, производное гидроксиламина и мочевины. Применяется преимущественно в гематологии и онкологии: при хроническом миелоидном лейкозе, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и некоторых других миелопролиферативных заболеваниях. Относится к группе антиметаболитов, механизм действия связан с ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы, что нарушает синтез дезоксирибонуклеотидов и тормозит репликацию ДНК в опухолевых клетках. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации.

¶История

Синтез гидроксимочевины был осуществлён в 1869 году немецким химиком Вильгельмом Дрезселем, однако её биологическая активность долгое время оставалась неизученной. В 1928 году российский химик Николай Николаевич Мельников и его сотрудники обнаружили, что соединение угнетает рост растений, а позднее были выявлены его противоопухолевые свойства. Систематические исследования в США в 1950–1960-х годах привели к внедрению препарата в клиническую практику. В 1967 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило гидроксикарбамид для лечения хронического миелоидного лейкоза. В СССР и России препарат выпускался под названием «гидроксикарбамид» и применялся в гематологических клиниках.

¶Механизм действия

Гидроксикарбамид избирательно подавляет активность рибонуклеотидредуктазы — ключевого фермента, превращающего рибонуклеотиды в дезоксирибонуклеотиды, необходимые для синтеза ДНК. В результате клетка не может завершить фазу S клеточного цикла и погибает. Препарат действует преимущественно на быстро делящиеся клетки, к которым относятся клетки костного мозга, в том числе лейкозные. Помимо цитостатического эффекта, гидроксикарбамид способен повышать содержание фетального гемоглобина в эритроцитах, что используется при серповидноклеточной анемии. Это свойство связано с индукцией дифференцировки эритроидных предшественников.

¶Показания к применению

Основные показания:

• хронический миелоидный лейкоз (в том числе в фазе акселерации);
• истинная полицитемия (эритремия);
• эссенциальная тромбоцитемия;
• первичный миелофиброз;
• серповидноклеточная анемия (для снижения частоты болевых кризов);
• некоторые формы острых лейкозов и опухолей головы и шеи (реже, в комбинации с другими препаратами).

В России препарат зарегистрирован как в форме капсул, так и в форме таблеток, покрытых оболочкой. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела и показателей крови.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• тошнота, рвота, диарея, стоматит;
• кожная сыпь, гиперпигментация, эритема;
• повышение температуры тела, озноб;
• головная боль, сонливость;
• редко — интерстициальные поражения лёгких, нарушения функции печени и почек.

Противопоказания включают выраженную лейкопению и тромбоцитопению, беременность и период грудного вскармливания, тяжёлые нарушения функции печени и почек. Препарат обладает тератогенным действием, поэтому при его приёме требуется надёжная контрацепция. Во время лечения необходим регулярный контроль формулы крови.

¶Лекарственные формы и дозирование

Гидроксикарбамид выпускается в капсулах по 200, 300 и 500 мг, а также в таблетках. При хроническом миелоидном лейкозе начальная доза обычно составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки; при истинной полицитемии — 15–20 мг/кг. Дозу корректируют в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов, стремясь поддерживать их в целевом диапазоне. При серповидноклеточной анемии применяются меньшие дозы — около 15 мг/кг в сутки. Препарат принимают внутрь, запивая водой; при необходимости возможно растворение содержимого капсулы.

¶Значение и применение в России

В российской гематологической практике гидроксикарбамид остаётся одним из базовых препаратов первой линии при хроническом миелоидном лейкозе, особенно у пациентов старшего возраста и при невозможности применения ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба). Он включён в клинические рекомендации Минздрава России и в список ЖНВЛП, что обеспечивает его доступность в рамках программы государственных гарантий. Препарат производится рядом российских фармацевтических предприятий, а также импортируется.

¶Интересные факты

• Гидроксикарбамид — одно из немногих цитостатических средств, применяемых при неонкологическом заболевании (серповидноклеточной анемии).
• Способность повышать уровень фетального гемоглобина была обнаружена случайно при наблюдении пациентов с лейкозом.
• Препарат включён в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
• В отличие от многих цитостатиков, гидроксикарбамид принимается внутрь, что упрощает амбулаторное лечение.

¶Источники

• Клинические рекомендации Минздрава России по диагностике и лечению хронического миелоидного лейкоза.
• Инструкция по медицинскому применению препарата гидроксикарбамид.
• Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ.
• Машковский М. Д. Лекарственные средства.
• WHO Model List of Essential Medicines.