Леводопа — противопаркинсоническое средство¶

Леводопа (L-DOPA, леводопа; международное название — леводопа) — природная аминокислота, один из основных противопаркинсонических препаратов. Представляет собой биохимический предшественник дофамина: в отличие от самого дофамина, леводопа способна проникать через гематоэнцефалический барьер, где под действием фермента DOPA-декарбоксилазы превращается в дофамин, восполняя его дефицит в базальных ганглиях. В медицинской практике применяется преимущественно в комбинации с ингибиторами периферической декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид).

¶Химические свойства

Леводопа — это (S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановая кислота, один из двух оптических изомеров DOPA (диоксифенилаланина). Молекулярная формула — C₉H₁₁NO₄, молярная масса — 197,19 г/моль. В природе встречается в форме L-изомера, который обладает биологической активностью. Впервые выделена из бобов Vicia faba (бобы) австралийским учёным Джозефом Кеннеди в 1913 году. Синтетическая леводопа впервые была получена в 1910 году немецкими химиками Гансом Пирогом и Йозефом Кнаппом.

¶Биохимия и механизм действия

В организме леводопа является промежуточным продуктом биосинтеза катехоламинов. Путь синтеза: тирозин → леводопа → дофамин → норадреналин → адреналин. Ключевой фермент, превращающий леводопу в дофамин, — тирозингидроксилаза, а непосредственное декарбоксилирование катализирует фермент aromatic L-аминокислотная декарбоксилаза (DOPA-декарбоксилаза), содержащаяся в нейронах и во многих периферических тканях.

При болезни Паркинсона происходит дегенерация дофаминергических нейронов чёрной субстанции, что приводит к дефициту дофамина в стриатуме. Леводопа, проходя через гематоэнцефалический барьер, восполняет этот дефицит, временно восстанавливая дофаминергическую передачу. Однако при приёме в чистом виде значительная часть леводопы декарбоксилируется ещё в периферических тканях, что снижает её поступление в мозг и вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота, аритмии). Для решения этой проблемы леводопу комбинируют с ингибиторами периферической декарбоксилазы — карбидопой (в США) или бенсеразидом (в Европе и России). Эти вещества не проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют превращение леводопы в дофамин вне центральной нервной системы, что повышает эффективность препарата и уменьшает побочные реакции.

¶Медицинское применение

Основное показание — болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма различного генеза. Леводопа считается «золотым стандартом» симптоматической терапии болезни Паркинсона: она наиболее эффективно устраняет основные моторные симптомы — тремор, ригидность, брадикинезию. Эффект обычно проявляется через несколько недель от начала приёма.

Торговые названия комбинированных препаратов: Наком (леводопа + карбидопа), Мадопар (леводопа + бенсеразид), Синемет, Сталево (с ингибитором КОМТ). В России бенсеразидсодержащий препарат Мадопар производится на предприятии «Фармстандарт».

¶Ограничения и побочные эффекты

Длительный приём леводопы (обычно 5–10 лет) сопровождается развитием осложнений:

• Дискинезии — непроизвольные гиперкинетические движения, связанные с колебаниями концентрации дофамина.
• «Включения-выключения» (on-off-феномен) — внезапные переходы от состояния с хорошим эффектом к состоянию с ригидностью и брадикинезией.
• Галлюцинации и психозы, особенно у пожилых пациентов.
• Ортостатическая гипотензия.
• Тошнота и рвота в начале терапии.

Для продления эффекта леводопы дополнительно применяют ингибиторы моноаминоксидазы типа B (селегилин, разагилин) и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (толкапон, энтакапон), а также агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол, ротиготин).

¶Роль в истории медицины

Клиническое значение леводопы открыл в 1961 году австрийский невролог Орвилл Хорникевиц, который впервые применил препарат у пациента с болезнью Паркинсона. Крупные контролируемые исследования эффективности провели британские учёные Джордж Котзиас и Уильям Бирдс в 1967 году. Их работы привели к широкому внедрению леводопы в клиническую практику и стали поворотным моментом в лечении болезни Паркинсона. В 2000 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Арвиду Карлссону, Полу Грингарду и Эрику Канделю, в том числе за работы, заложившие научные основы применения леводопы.

¶Противопоказания

Абсолютные: закрытоугольная глаукома, феохромоцитома, острый инфаркт миокарда, тяжёлые аритмии, психозы, беременность. С осторожностью применяют при тяжёлой сердечно-сосудистой и эндокринной патологии, печёночной и почечной недостаточности.

¶История открытия

В 1913 году Джозеф Кеннеди выделил леводопу из бобов Vicia faba. В 1957 году шведские биохимики Арвид Карлссон и Нильс-Эрик Хилларп обнаружили, что дофамин является нейромедиатором в мозге крыс, а в 1959 году Гёрд Клумп и Оле Хорнике установили дефицит дофамина в мозге пациентов с болезнью Паркинсона. Эти открытия подсказали идею заместительной терапии предшественником дофамина.

Источники:

• Гусев Е. И., Коновалов А. Н., Бурд Г. С. Неврология. Национальное руководство.
• Клинические рекомендации «Болезнь Паркинсона» (Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений).
• Cotzias G. C. et al. Aromatic amino acids and modification of parkinsonism // New England Journal of Medicine, 1967.
• Hornykiewicz O. Dopamine and brain function // Pharmacological Reviews, 1966.
• Машковский М. Д. Лекарственные средства.