Лимфобластный лейкоз: виды, диагностика, лечение¶
Лимфобластный лейкоз — группа злокачественных заболеваний кроветворной системы, при которых в костном мозге и периферической крови накапливаются незрелые клетки лимфоидного ряда (лимфобласты), не способные к нормальному созреванию. Болезнь относится к гематологическим неоплазиям и включает острую форму (ОЛЛ), хроническую форму (ХЛЛ) и редкие подтипы. В России ежегодно регистрируется около 1000–1200 новых случаев острого лимфобластного лейкоза у взрослых и около 500–600 у детей.
¶Классификация
По скорости течения и характеристикам клеток выделяют:
- Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — агрессивная опухоль из незрелых лимфобластов. Составляет около 20 % всех лейкозов взрослых и 75–80 % лейкозов детей в возрасте 2–5 лет.
- Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — медленно прогрессирующее заболевание зрелых В-лимфоцитов. Наиболее частый лейкоз в России и Европе, средний возраст на момент диагноза — около 70 лет.
- Т-лимфобластный лейкоз/лимфома (T-LBL) — агрессивная опухоль из прекурсоров Т-клеток, часто с массивной медиастинальной массой у молодых мужчин.
По иммунофенотипу ОЛЛ делят на В-клеточный (пре-В, ранний пре-В, В-общий, созревший В) и Т-клеточный варианты. У детей преобладает В-пре-Б форма, у взрослых — В-общий вариант.
¶Эпидемиология
ОЛЛ — наиболее частый лейкоз детского возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 2–5 лет. Среди взрослых заболеваемость нарастает после 50 лет. ХЛЛ в России — самый распространённый лейкоз: на его долю приходится около 30 % всех случаев лейкозов. Мужчины болеют в 1,5–2 раза чаще женщин.
¶Этиология и патогенез
Точные причины лимфобластного лейкоза не установлены. К факторам риска относят:
- ионизирующее излучение (в частности, повышенный риск после аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 году);
- воздействие бензола и некоторых цитостатиков;
- генетические синдромы (синдром Дауна, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия);
- наследственную предрасположенность (случаи ХЛЛ в семье повышают риск в 2–7 раз).
Патогенез связан с клональной пролиферацией лимфоидных прекурсоров, утративших способность к дифференцировке. При ОЛЛ характерны хромосомные аномалии: транслокация t(12;21) с образованием гена ETV6-RUNX1 (благоприятный прогноз у детей), t(9;22) — филадельфийская хромосома (BCR-ABL1), гипердиплоидия, делеция 9p. При ХЛЛ выявляют делеюции 13q14, 11q23, 17p (TP53), трисомию 12.
¶Клиническая картина
Симптомы обусловлены разрастанием бластных клеток в костном мозге и их инфильтрацией тканей:
- слабость, утомляемость, потеря веса;
- лихорадка, ночные поты;
- кровоточивость, петехии, синяки;
- боли в костях и суставах;
- увеличение лимфоузлов, печени, селезёнки;
- головные боли, неврологические симптомы (при поражении ЦНС).
При ХЛЛ ранние стадии часто бессимптомны, заболевание выявляется случайно при анализе крови с лимфоцитозом.
¶Диагностика
Диагноз подтверждается комплексом исследований:
- Общий анализ крови — анемия, тромбоцитопения, наличие бластов.
- Миелограмма и трепанобиопсия — более 20 % бластов в костном мозге подтверждает ОЛЛ.
- Иммунофенотипирование (проточная цитометрия) — определение линии и стадии созревания опухолевых клеток.
- Цитогенетика и молекулярная генетика — выявление транслокаций, мутаций, что определяет тактику лечения и прогноз.
- Пункция спинномозгового канала — оценка поражения ЦНС.
¶Лечение
Тактика зависит от формы и возраста пациента.
¶Острый лимфобластный лейкоз
Лечение многоэтапное, включает:
- индукцию ремиссии (полихимиотерапия, 4–6 недель);
- консолидацию и реиндукцию;
- длительную поддерживающую терапию (2–3 года у взрослых, 2 года у детей);
- профилактику поражения ЦНС (интратекальное введение метотрексата);
- при рецидивах — аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
При филадельфийской хромосоме назначают тирозинкиназные ингибиторы (иматиниб, дазатиниб). Для рефрактерных случаев применяют ингибиторы BCL-2 (венетоклакс), блинатумомаб (биСпецифический антиCD19/CD3-антитело), CAR-T терапию.
Прогноз у детей благоприятный: выживаемость достигает 85–90 %. У взрослых показатели ниже — 35–50 %, что связано с большей частотой неблагоприятных цитогенетических вариантов.
¶Хронический лимфоцитарный лейкоз
При бессимптомных стадиях показано наблюдение («watch and wait»). При прогрессировании назначают химиоиммунотерапию (флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб — схема FCR), ингибиторы BTK (ибрутиниб, акалабрутиниб) или венетоклакс с ритуксимабом. Средняя выживаемость — 6–8 лет и более, заболевание считается неизлечимым, но контролируемым.
¶Особенности течения у детей
Детский ОЛЛ имеет ряд отличий: чаще выявляется В-клеточный пре-Б вариант, лучше поддаётся химиотерапии, реже возникают рецидивы. Основные причины смерти — инфекционные осложнения и рефрактерность опухоли. В России протоколы лечения детей разработаны в рамках национальных исследований (РЛЛ-2016 и др.) под эгидой Минздрава.
¶Прогноз
Факторы неблагоприятного прогноза при ОЛЛ: возраст старше 60 лет, высокий уровень лейкоцитов на момент диагноза, филадельфийская хромосома, делеция 9p, Т-клеточная линия, поражение ЦНС, отсутствие ремиссии после индукции. При ХЛЛ неблагоприятными маркерами считаются делеция 17p и мутация TP53.
¶История
До внедрения химиотерапии в 1960-х годах острый лимфобластный лейкоз был смертельным заболеванием в течение нескольких недель. Первые успешные схемы комбинированной терапии разработаны в 1960–1970-е годы. В 1980-е введена профилактика поражения ЦНС, что резко снизило число рецидивов. В 2000-е годы появились таргетные препараты и CAR-T технологии, значительно улучшившие прогноз при рефрактерных формах.