Окситетрациклин

Окситетрациклин — это антибиотик широкого спектра действия из группы тетрациклинов, природное соединение, продуцируемое актиномицетами Streptomyces rimosus. Обладает бактериостатической активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых внутриклеточных возбудителей, риккетсий и простейших. Применяется в медицине и ветеринарии для лечения инфекционных заболеваний.

История открытия и разработки

Окситетрациклин был открыт в 1950 году группой исследователей под руководством Александра Финлея (Alexander Finlay) в лабораториях компании Pfizer (США). Вещество было выделено из почвенного актиномицета Streptomyces rimosus, обнаруженного в образцах почвы из штата Индиана. В 1953 году окситетрациклин был впервые выведен на фармацевтический рынок под торговой маркой «Террамицин» (Terramycin). Это был второй по счёту открытый тетрациклиновый антибиотик после хлортетрациклина (1948 год). В СССР окситетрациклин начали производить с середины 1950-х годов на Курганском заводе медицинских препаратов (ныне «Синтез»).

Химическая структура и свойства

Окситетрациклин относится к группе тетрациклинов — поликетидных соединений, содержащих четыре конденсированных цикла (октагидронафтаценовое ядро). Его химическая формула: C₂₂H₂₄N₂O₉. Молекулярная масса — 460,44 г/моль. Отличается от хлортетрациклина наличием гидроксильной группы (OH) в положении 5 и отсутствием атома хлора. В чистом виде представляет собой жёлтый кристаллический порошок, гигроскопичен, малорастворим в воде, хорошо растворим в разбавленных кислотах и щелочах. Водные растворы неустойчивы при pH выше 8,0 и ниже 2,0. Окситетрациклин образует стабильные комплексы с ионами двухвалентных металлов (кальций, магний, железо), что снижает его биодоступность при пероральном приёме.

Механизм действия

Окситетрациклин, как и другие тетрациклины, оказывает бактериостатическое действие. Он обратимо связывается с 30S-субъединицей рибосом бактерий, блокируя присоединение аминоацил-тРНК к акцепторному участку (А-участку) рибосомы. Это препятствует элонгации полипептидной цепи и синтезу белка в бактериальной клетке. Препарат активен как в отношении делящихся, так и покоящихся клеток, но максимальный эффект проявляется в фазе активного роста микроорганизмов. Устойчивость к окситетрациклину развивается медленно и связана с изменением проницаемости клеточной стенки, активным выведением препарата из клетки (эффлюкс) или модификацией рибосом.

Спектр активности

Окситетрациклин обладает широким спектром антибактериального действия. К нему чувствительны:

• Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (включая некоторые штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus anthracis, Clostridium spp., Listeria monocytogenes.
• Грамотрицательные бактерии: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Shigella spp., Salmonella spp., Yersinia pestis, Brucella spp., Francisella tularensis.
• Анаэробы: Bacteroides spp., Fusobacterium spp.
• Внутриклеточные возбудители: Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Coxiella burnetii.
• Простейшие: Plasmodium spp. (возбудители малярии), Entamoeba histolytica (возбудитель амёбиаза).

Неактивен в отношении большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Proteus spp., Enterococcus spp., а также грибов и вирусов.

Применение в медицине

Показания к применению

Окситетрациклин применяется для лечения инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами:

• Инфекции дыхательных путей: пневмония, бронхит, плеврит (особенно при микоплазменной и хламидийной этиологии).
• Инфекции мочевыводящих путей: цистит, пиелонефрит, уретрит.
• Инфекции кожи и мягких тканей: фурункулёз, карбункул, инфицированные раны, акне (угревая сыпь).
• Инфекции желудочно-кишечного тракта: дизентерия, холера, брюшной тиф, амёбиаз.
• Глазные инфекции: конъюнктивит, блефарит, кератит (в виде глазных капель или мази).
• Зоонозные инфекции: сибирская язва, туляремия, бруцеллёз, чума.
• Риккетсиозы: сыпной тиф, лихорадка Ку.
• Венерические заболевания: гонорея, сифилис (как альтернатива пенициллинам), хламидиоз, лимфогранулема венерическая.

Лекарственные формы

В медицинской практике окситетрациклин выпускается в следующих формах:

• Таблетки и капсулы (для перорального приёма).
• Порошок для приготовления раствора для инъекций (внутримышечно и внутривенно).
• Глазная мазь (1%).
• Мазь для наружного применения (3%).
• Глазные капли (0,5–1% раствор).

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к тетрациклинам.
• Беременность (особенно II и III триместры) — вызывает нарушение формирования костной ткани и зубной эмали у плода.
• Период лактации (грудного вскармливания).
• Детский возраст до 8 лет (из-за отложения в костях и зубах, вызывая необратимое изменение цвета эмали — «тетрациклиновые зубы»).
• Тяжёлая печёночная и почечная недостаточность.

Побочные эффекты:

• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, кандидоз (молочница) полости рта и кишечника, псевдомембранозный колит.
• Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия).
• Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отёк, фотосенсибилизация (повышенная чувствительность к солнечному свету).
• Со стороны крови: лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия (редко).
• Со стороны печени и почек: гепатотоксичность, нефротоксичность (при длительном применении или высоких дозах).
• Местные реакции: болезненность и воспаление в месте инъекции.

Применение в ветеринарии

Окситетрациклин широко используется в ветеринарной практике для лечения инфекционных заболеваний у крупного рогатого скота, свиней, овец, коз, лошадей, собак, кошек и птицы. Основные показания:

• Респираторные инфекции (пневмония, бронхопневмония).
• Желудочно-кишечные инфекции (дизентерия, колибактериоз, сальмонеллёз).
• Инфекции мочевыводящих путей.
• Маститы, эндометриты.
• Раневые инфекции, абсцессы.
• Инфекции суставов (артриты).
• Профилактика инфекций после хирургических вмешательств.

В ветеринарии применяются пролонгированные формы окситетрациклина (например, с добавлением поливинилпирролидона), обеспечивающие длительное (до 72 часов) поддержание терапевтической концентрации в крови после однократного введения. Препарат вводится внутримышечно, подкожно, внутривенно, а также перорально (с кормом или водой). В России и других странах установлены предельно допустимые остаточные уровни (ПДО) окситетрациклина в продуктах животноводства (мясо, молоко, яйца).

Резистентность

Устойчивость бактерий к окситетрациклину, как и к другим тетрациклинам, является серьёзной проблемой современной медицины. Основные механизмы резистентности:

• Эффлюкс (активное выведение): бактерии приобретают гены, кодирующие мембранные белки-транспортёры, которые активно выкачивают антибиотик из клетки.
• Рибосомная защита: белки, связывающиеся с рибосомой, изменяют её конформацию, препятствуя связыванию тетрациклина.
• Ферментативная инактивация: некоторые бактерии способны модифицировать молекулу антибиотика (например, ацетилировать её), делая её неактивной.
• Изменение проницаемости клеточной стенки: снижение поступления антибиотика внутрь клетки.

Распространение генов резистентности происходит через плазмиды, транспозоны и интегроны, что способствует быстрому распространению устойчивости среди различных видов бактерий. В связи с широким распространением резистентности, окситетрациклин в настоящее время редко используется в качестве препарата первой линии для лечения тяжёлых инфекций у человека, уступая место более современным антибиотикам (например, фторхинолонам, макролидам, цефалоспоринам).

Интересные факты

• Окситетрациклин был одним из первых антибиотиков, который начали массово применять в животноводстве не только для лечения, но и для стимуляции роста (в субтерапевтических дозах). Впоследствии эта практика была ограничена или запрещена во многих странах из-за риска развития резистентности.
• «Террамицин» (торговая марка Pfizer) стал одним из самых продаваемых лекарств в 1950-х годах, принеся компании миллиардные прибыли.
• В 1970-х годах окситетрациклин использовался в качестве консерванта для пищевых продуктов (например, для хранения рыбы и мяса), но эта практика была прекращена из-за опасений по поводу безопасности и развития резистентности.
• В 2010-х годах окситетрациклин был включён Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в список основных лекарственных средств.

Источники

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб. и доп. — М.: Новая волна, 2012. — 1216 с.
2. Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. — М.: Боргес, 2002. — 384 с.
3. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. — McGraw-Hill, 2018.
4. Chopra I., Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance // Microbiology and Molecular Biology Reviews. — 2001. — Vol. 65, No. 2. — P. 232–260.
5. Finlay A. C., Hobby G. L., Pan S. Y., et al. Terramycin, a new antibiotic // Science. — 1950. — Vol. 111, No. 2874. — P. 85–86.
6. Государственный реестр лекарственных средств РФ (данные по окситетрациклину).
7. Ветеринарные препараты в России: справочник / Под ред. А. А. Кузнецова. — М.: КолосС, 2008.