Пимарицин¶

Пимарицин — это полиеновый макроциклический противогрибковый антибиотик из группы натамицинов, продуцируемый бактериями Streptomyces natalensis и Streptomyces chattanoogensis. Обладает широким спектром фунгицидной активности, преимущественно против дрожжевых и плесневых грибов, и применяется в медицине, пищевой промышленности и ветеринарии.

¶История открытия и разработки

Пимарицин был впервые выделен в 1955 году из культуры почвенной актиномицеты Streptomyces natalensis, обнаруженной в образце почвы из Наталя (ЮАР). Первоначальное название — «натамицин» — было дано в честь места открытия. В 1958 году была установлена его химическая структура, а в 1960-х годах начались клинические испытания. В 1970-х годах пимарицин был одобрен для медицинского применения в ряде стран Европы и США. В СССР и России препарат известен под торговым названием «Пимафуцин» (производится компанией «Астеллас Фарма»). В 1990-х годах началось активное использование пимарицина в качестве пищевого консерванта (E235).

¶Физико-химические свойства

Пимарицин представляет собой кристаллический порошок белого или кремово-белого цвета, без запаха и вкуса. Молекулярная формула — C₃₃H₄₇NO₁₃, молекулярная масса — 665,73 г/моль. Химически это макролидный полиен, содержащий в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо с четырьмя сопряжёнными двойными связями, а также аминосахар (микозамин). Пимарицин практически нерастворим в воде (0,1 мг/мл), растворим в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и разбавленных кислотах. Устойчив к нагреванию до 100 °C в кислой среде, но быстро разрушается под действием ультрафиолетового излучения и окислителей. Оптическая активность: [α]D²⁰ = +250° (в диметилсульфоксиде).

¶Механизм действия

Пимарицин оказывает фунгицидное действие, связываясь с эргостеролом — основным стерином клеточной мембраны грибов. Это приводит к нарушению проницаемости мембраны, выходу ионов калия и других внутриклеточных компонентов, что вызывает гибель клетки. В отличие от других полиеновых антибиотиков (например, амфотерицина B), пимарицин обладает избирательностью: он связывается с эргостеролом грибов, но не с холестерином млекопитающих, что обусловливает его низкую токсичность для человека. Активен в отношении широкого спектра патогенных грибов, включая Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., Penicillium spp., Mucor spp., Rhizopus spp. и Alternaria spp. Не действует на бактерии и вирусы.

¶Медицинское применение

¶Показания

Пимарицин применяется в дерматологии, гинекологии, офтальмологии и стоматологии для лечения грибковых инфекций:

• Кандидоз кожи и слизистых оболочек (молочница, кандидозный стоматит, вульвовагинальный кандидоз).
• Дерматомикозы (микроспория, трихофития, эпидермофития).
• Онихомикозы (грибковые поражения ногтей).
• Кератомикозы (отрубевидный лишай).
• Грибковые кератиты (воспаление роговицы, вызванное Candida и Aspergillus).
• Аспергиллёз (в составе комплексной терапии).

¶Формы выпуска

• Таблетки (100 мг) — для лечения кишечного кандидоза.
• Крем (2%) — для наружного применения при дерматомикозах.
• Суппозитории вагинальные (100 мг) — для лечения вульвовагинального кандидоза.
• Капли глазные (5%) — для лечения грибковых кератитов.
• Суспензия — для лечения кандидоза полости рта у детей.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь пимарицин практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта (менее 1% дозы), что позволяет использовать его для лечения кишечных инфекций без системного действия. При наружном и вагинальном применении также не всасывается через кожу и слизистые оболочки. При инстилляции в глаз пимарицин проникает в роговицу, но не достигает значительных концентраций в водянистой влаге.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания включают гиперчувствительность к пимарицину и другим полиеновым антибиотикам. Побочные эффекты редки и обычно ограничиваются местными реакциями: жжение, зуд, покраснение кожи или слизистых. При приёме внутрь возможны тошнота, диарея. Пимарицин считается безопасным для применения у беременных и кормящих женщин (категория B по FDA), а также у детей.

¶Применение в пищевой промышленности

Пимарицин (натамицин) зарегистрирован как пищевая добавка E235 и используется в качестве консерванта для предотвращения роста плесневых грибов и дрожжей на поверхности продуктов. Основные области применения:

• Сыры (твёрдые, полутвёрдые, мягкие) — обработка поверхности для предотвращения плесневения.
• Колбасные изделия — обработка оболочки.
• Хлебобулочные изделия — опрыскивание или добавление в тесто (в некоторых странах).
• Фрукты и овощи — обработка после сбора урожая.
• Напитки (вино, соки) — для подавления диких дрожжей и плесени.

Пимарицин эффективен в очень низких концентрациях (1–10 мг/кг продукта) и не влияет на вкус, цвет или запах. В Европейском союзе и США (где он признан GRAS — «общепризнанно безопасным») разрешён для использования в сырах и колбасах. В России пищевая добавка E235 разрешена для обработки поверхности сыров и колбасных изделий.

¶Ветеринарное применение

В ветеринарии пимарицин используется для лечения грибковых инфекций кожи, копыт и слизистых оболочек у крупного рогатого скота, лошадей, свиней, собак и кошек. Применяется в виде мазей, спреев и растворов. Также используется для профилактики плесневения кормов (силоса, зерна).

¶Резистентность

Устойчивость грибов к пимарицину развивается редко, что связано с его механизмом действия (связывание с эргостеролом, который является эссенциальным компонентом мембраны). Однако в лабораторных условиях были получены штаммы Candida albicans с пониженной чувствительностью, обусловленной мутациями в генах, кодирующих синтез эргостерола. Клинически значимая резистентность встречается крайне редко.

¶Интересные факты

• Пимарицин является единственным полиеновым антибиотиком, который разрешён для использования в качестве пищевой добавки.
• В 2019 году группа учёных из Университета Гранады (Испания) обнаружила, что пимарицин может ингибировать репликацию вируса Зика в клеточных культурах, однако клинические исследования в этом направлении не проводились.
• Пимарицин используется в микробиологии как селективный агент для выделения грибов из смешанных культур (добавляется в питательные среды).

¶Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств РФ. Инструкция по медицинскому применению препарата «Пимафуцин».
2. СанПиН 2.3.2.1293-03 «Гигиенические требования по применению пищевых добавок».
3. Martindale: The Complete Drug Reference, 38th Edition, 2014.
4. «Antifungal Agents: Advances and Problems», R. J. Hay, 2018.
5. «Natamycin: A Natural Antifungal Agent for Food Preservation», Journal of Food Science, 2015.
6. «Polyene Macrolide Antibiotics: Structure, Function and Biosynthesis», Chemical Reviews, 2017.