Пиразинамид — противотуберкулёзный препарат¶
Пиразинамид — противотуберкулёзное лекарственное средство группы амидов изоникотиновой кислоты; бактерицидное средство первой линии, активное преимущественно в кислой среде. Относится к основным (группа A по рекомендациям ВОЗ) препаратам химиотерапии туберкулёза и включён в стандартные схемы DOTS. Впервые синтезирован в 1952 году, в практику внедрён в 1954 году. В России пиразинамид включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛП).
¶Фармакологическое действие
Пиразинамид является пролекарством: в бактериальной клетке микобактерий туберкулёза он под действием фермента пиколинаткарбоксилазы (product of gene pncA) деамилируется до активного метаболита — пиразиновой кислоты. Механизм действия пиразиновой кислоты связан с подавлением синтеза микобактериальных жирных кислот, что нарушает синтез клеточной стенки. Препарат активен в кислой среде (pH около 5,0), что определяет его эффективность внутри макрофагов и в казеозных массах.
Пиразинамид действует бактерицидно на быстро и медленно делящиеся микобактерии, а также проявляет так называемое «персистерное» действие — уничтожает популяции микобактерий в условиях низкой метаболической активности, что важно для сокращения длительности курса лечения.
¶Фармакокинетика
При приёме внутрь пиразинамид быстро и почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 90 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма. Пиразинамид хорошо проникает в ткани и жидкости организма, включая лёгкие, почки, печень, а также в очаги туберкулёзного поражения. Связь с белками плазмы — около 50 %. Период полувыведения — 9–10 часов, при нарушении функции печени и почек может удлиняться. Метаболизм происходит в печени с образованием неактивных метаболитов; выведение преимущественно почками (около 70 % в течение 24 часов).
¶Показания к применению
Пиразинамид применяется в составе комбинированной химиотерапии туберкулёза лёгких и внелегочных форм у взрослых и детей. Стандартная схема лечения туберкулёза первой линии включает четыре препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (схема 2НРЗЕ / HRZE) в интенсивной фазе продолжительностью 2 месяца, после чего пиразинамид, как правило, отменяют и продолжают терапию изониазидом и рифампицином ещё 4 месяца.
Пиразинамид также включён в схемы лечения латентной туберкулёзной инфекции (в частности, в комбинации с рифампицином в течение 4 месяцев) и мультирезистентного туберкулёза по рекомендациям ВОЗ.
¶Побочные действия
Наиболее серьёзное побочное действие пиразинамида — гепатотоксичность. Дозозависимый гепатит развивается при назначении в дозе более 35 мг/кг/сутки и проявляется повышением активности печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), тошнотой, рвотой, болью в правом подреберье, желтухой. Риск гепатотоксичности возрастает при сочетании с изониазидом и рифампицином, у пациентов с вирусными гепатитами, алкоголизмом, беременных.
Другие побочные эффекты:
- Гиперурикемия и подагра — за счёт снижения экскреции мочевой кислоты почками (встречается у 10–15 % пациентов). Клинически значимая подагра развивается редко; при бессимптомном повышении мочевой кислоты отмена препарата обычно не требуется.
- Артралгии и миалгии — часто в первые недели терапии.
- Желудочно-кишечные расстройства — тошнота, рвота, снижение аппетита.
- Дерматологические реакции — кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация.
- Анемия, тромбоцитопения — редко.
- Нарушения зрения (хроматопсия) — крайне редко.
¶Противопоказания
Пиразинамид противопоказан при тяжёлых заболеваниях печени (гепатит, цирроз), почечной недостаточности, подагре, повышенной чувствительности к препарату. С осторожностью назначается при сахарном диабете, псориазе, а также при беременности (применение возможно по строгим показаниям под контролем функции печени).
¶Особые указания
Во время лечения пиразинамидом рекомендуется периодический контроль активности печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина, а также уровня мочевой кислоты в крови. При повышении АЛТ в 3 раза и более относительно верхней границы нормы на фоне клинических симптомов гепатотоксичности препарат отменяют. При бессимптомном повышении мочевой кислоты без клинических проявлений пиразинамид обычно продолжают.
Пиразинамид не назначают в монотерапии — применение одного препарата приводит к быстрому развитию лекарственной устойчивости. Резистентность к пиразинамиду обусловлена мутациями гена pncA, что затрудняет определение устойчивости стандартными методами лабораторной диагностики.
¶Форма выпуска
Пиразинамид выпускается в форме таблеток по 250 и 500 мг. Стандартная доза для взрослых — 25–30 мг/кг массы тела в сутки (обычно 1500–2000 мг в сутки однократно или в 2–3 приёма), для детей — 20–25 мг/кг/сутки. Максимальная суточная доза для взрослых — 2000 мг.
¶История
Пиразинамид был синтезирован в 1952 году в лаборатории компании Lederle Laboratories (США) в ходе поиска новых противотуберкулёзных средств среди производных пиразинкарбоксамида. В клиническую практику препарат вошёл в 1954 году. Изначально пиразинамид применялся в монотерапии, что быстро привело к массовому развитию резистентности, и к началу 1970-х годов препарат был почти полностью выведен из схем лечения. Возвращение пиразинамиду роли основного противотуберкулёзного средства произошло в 1980-е годы после открытия его персистерной активности и включения в сокращённые (6-месячные) схемы терапии.
Источники: Государственный реестр лекарственных средств РФ; Рекомендации ВОЗ по лечению туберкулёза (WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis); МКБ-10 (клинические рекомендации Минздрава России по лечению туберкулёза); Инструкция по медицинскому применению препарата Пиразинамид.