Синдром Апера

Синдром Апера (акроцефалосиндактилия I типа) — это редкое генетическое заболевание, относящееся к группе краниосиностозов, характеризующееся преждевременным сращением (синостозом) швов черепа, что приводит к деформации черепа (акроцефалии) и лицевого скелета, а также сращением пальцев кистей и стоп (синдактилией). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако большинство случаев являются спорадическими (возникают в результате новой мутации). Синдром впервые описан французским педиатром Эженом Апером в 1906 году.

История

Первое клиническое описание синдрома было сделано французским врачом Эженом Апером (Eugène Apert) в 1906 году. Он описал группу пациентов с характерной комбинацией деформаций черепа и сращений пальцев. В 1920 году французский невролог Октав Крузон (Octave Crouzon) описал сходное заболевание, известное как синдром Крузона, что привело к дифференциации этих двух патологий. В 1950-х годах были установлены генетические основы синдрома, а в 1995 году идентифицирована мутация в гене FGFR2, ответственном за развитие заболевания. До середины XX века синдром нередко диагностировался посмертно или ошибочно классифицировался как другие формы краниосиностозов.

Этиология и патогенез

Генетика

Синдром Апера вызывается мутациями в гене FGFR2 (рецептор фактора роста фибробластов 2), расположенном на длинном плече 10-й хромосомы (10q26). В 98% случаев выявляются две специфические миссенс-мутации: p.Ser252Trp (S252W) и p.Pro253Arg (P253R). Эти мутации приводят к конститутивной (постоянной) активации рецептора FGFR2, что нарушает нормальную регуляцию пролиферации и дифференцировки остеобластов (клеток, формирующих костную ткань) в области черепных швов и фаланг пальцев.

Патогенез

В норме черепные швы (например, венечный, сагиттальный, ламбдовидный) остаются открытыми до завершения роста головного мозга. При синдроме Апера происходит преждевременное сращение венечного шва (коронарного синостоза), что ограничивает рост черепа в передне-заднем направлении. Компенсаторный рост происходит вверх и в стороны, формируя высокий, башнеобразный череп (акроцефалия) с уплощённым затылком. Одновременно нарушается развитие костей лицевого скелета, особенно верхней челюсти, что приводит к гипоплазии средней зоны лица. Синдактилия (сращение пальцев) возникает из-за нарушения апоптоза (запрограммированной гибели клеток) в межпальцевых промежутках на 6–8-й неделе эмбрионального развития.

Клиническая картина

Черепно-лицевые аномалии

• Акроцефалия (башенный череп) — высокий, узкий череп с уплощённым затылком.
• Гипоплазия средней зоны лица — недоразвитие верхней челюсти, скуловых костей, что приводит к «впалому» лицу.
• Экзофтальм (выпученные глаза) — из-за мелких глазниц и недоразвития верхней челюсти.
• Гипертелоризм — увеличенное расстояние между глазницами.
• Клювовидный нос — узкий, выступающий нос с опущенным кончиком.
• Ретрогнатия — недоразвитие нижней челюсти (встречается реже, чем при синдроме Крузона).
• Высокое арковидное нёбо — часто с расщелиной (волчья пасть) в 30–50% случаев.

Синдактилия

Сращение пальцев кистей и стоп является обязательным признаком. Различают три типа:

• Тип I (лёгкий) — сращение II–IV пальцев.
• Тип II (средний) — сращение II–V пальцев.
• Тип III (тяжёлый) — сращение всех пальцев (полная синдактилия) с возможным сращением костей фаланг (костная синдактилия).

На стопах синдактилия обычно более выражена, часто сращены все пальцы. Кости кистей и стоп могут быть укорочены, а ногти — диспластичными.

Другие проявления

• Задержка психомоторного развития — встречается у 30–50% пациентов, обычно лёгкой или средней степени. Тяжёлая умственная отсталость редка.
• Гидроцефалия — повышение внутричерепного давления, требующее шунтирования.
• Снижение слуха — из-за стеноза слуховых проходов или хронических средних отитов.
• Нарушения зрения — атрофия зрительного нерва, косоглазие, амблиопия.
• Пороки внутренних органов — редко; описаны пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки), почек (гидронефроз), желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода).
• Кожные проявления — гипергидроз, акне (угревая сыпь) в подростковом возрасте.

Диагностика

Пренатальная диагностика

Синдром Апера может быть заподозрен при ультразвуковом исследовании (УЗИ) плода во II–III триместре беременности. Характерные признаки: деформация черепа (клеверный лист или башенный череп), синдактилия, гипоплазия средней зоны лица. Окончательный диагноз устанавливается с помощью молекулярно-генетического тестирования (секвенирование гена FGFR2) на образцах ворсин хориона или амниотической жидкости.

Постнатальная диагностика

Диагноз ставится на основании клинической картины (характерная триада: краниосиностоз, лицевые аномалии, синдактилия) и подтверждается генетическим анализом. Дополнительные методы:

• Рентгенография черепа — выявление преждевременного сращения швов, «пальцевых вдавлений» (признак повышенного внутричерепного давления).
• Компьютерная томография (КТ) — детальная оценка формы черепа, состояния швов, объёма черепной коробки.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — оценка головного мозга, выявление гидроцефалии, аномалий развития.
• Рентгенография кистей и стоп — оценка степени синдактилии, костных аномалий.

Дифференциальная диагностика

Синдром Апера дифференцируют от других краниосиностозов:

• Синдром Крузона — краниосиностоз без синдактилии.
• Синдром Пфайффера — краниосиностоз с широкими большими пальцами и синдактилией.
• Синдром Сетре-Шотцена — краниосиностоз с синдактилией, но с менее выраженными лицевыми аномалиями.
• Синдром Карпентера — краниосиностоз с синдактилией, ожирением и умственной отсталостью.

Лечение

Лечение синдрома Апера комплексное, мультидисциплинарное, включает хирургические и консервативные методы. Основная цель — коррекция черепно-лицевых деформаций, снижение внутричерепного давления, улучшение функции зрения, слуха и дыхания, а также разделение сросшихся пальцев.

Хирургическое лечение

Краниофациальная хирургия

• Краниопластика — ранняя коррекция черепа (в возрасте 3–6 месяцев) для снятия внутричерепного давления и обеспечения нормального роста мозга. Включает реконструкцию свода черепа, удаление преждевременно сросшихся швов.
• Остеотомия средней зоны лица — коррекция гипоплазии верхней челюсти (в возрасте 4–7 лет). Может выполняться методом дистракции (постепенное вытяжение) или одномоментной пересадки костных фрагментов.
• Коррекция нижней челюсти — при ретрогнатии (в подростковом возрасте).

Хирургия кисти и стопы

• Разделение синдактилии — выполняется в возрасте 1–2 лет, часто в несколько этапов (для предотвращения ишемии пальцев). Используются кожные лоскуты и трансплантаты.

Другие операции

• Шунтирование — при гидроцефалии.
• Коррекция косоглазия — офтальмологическая операция.
• Пластика нёба — при расщелине нёба (в возрасте 9–12 месяцев).

Консервативное лечение

• Ортодонтическое лечение — для коррекции прикуса, расширения верхней челюсти.
• Логопедическая терапия — при нарушениях речи.
• Слухопротезирование — при снижении слуха.
• Психологическая поддержка — для пациентов и их семей.

Прогноз

Прогноз при синдроме Апера зависит от тяжести краниосиностоза, степени внутричерепной гипертензии, наличия пороков развития внутренних органов и своевременности хирургического лечения. При адекватной медицинской помощи большинство пациентов достигают взрослого возраста, имеют нормальный или близкий к нормальному интеллект (при отсутствии тяжёлой гидроцефалии или атрофии мозга). Продолжительность жизни может быть снижена при тяжёлых пороках сердца или лёгочной гипертензии. Социальная адаптация часто затруднена из-за внешних деформаций, требующих многократных хирургических вмешательств.

Эпидемиология

Синдром Апера встречается с частотой примерно 1 случай на 65 000–100 000 новорождённых. Соотношение полов: мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Большинство случаев (около 90%) являются спорадическими, связанными с новой мутацией в гене FGFR2. Риск повторения синдрома у сибсов (братьев и сестёр) при спорадическом случае низок (менее 1%), но при наличии мутации у одного из родителей риск наследования составляет 50% (аутосомно-доминантный тип).

Источники

1. Apert E. De l'acrocéphalosyndactylie. Bulletin de la Société des Médecins des Hôpitaux de Paris. 1906;23:1310–1330.
2. Wilkie A.O.M., Slaney S.F., Oldridge M., et al. Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome. Nature Genetics. 1995;9(2):165–172.
3. Cohen M.M. Jr., Kreiborg S. A clinical study of the craniofacial features in Apert syndrome. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 1996;25(1):45–53.
4. Fearon J.A., Podner A. Apert syndrome: evaluation of a treatment algorithm. Plastic and Reconstructive Surgery. 2013;131(1):132–142.
5. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., et al. Clinical variability in patients with Apert syndrome. Journal of Neurosurgery: Pediatrics. 2006;104(1):1–7.
6. U.S. National Library of Medicine. Genetics Home Reference: Apert syndrome. 2023.
7. Клинические рекомендации Минздрава РФ «Краниосиностозы». 2020.