Синдром Каллмана

Синдром Каллмана — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся сочетанием врождённого гипогонадотропного гипогонадизма (нарушения полового развития из-за дефицита гонадотропных гормонов) и аносмии (отсутствия обоняния). Заболевание относится к группе нарушений формирования пола и развития, обусловленных дефектом миграции нейронов, продуцирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), из обонятельной области в гипоталамус.

История

Впервые синдром был описан в 1856 году испанским врачом Аурелиано Маэстре де Сан-Хуаном, который отметил связь между отсутствием обоняния и недоразвитием половых органов у мужчин. Однако в медицинскую литературу заболевание вошло под именем американского генетика Франца Каллмана, который в 1944 году опубликовал подробное описание трёх семей с этим синдромом, подтвердив его наследственный характер. В 1950-х годах была выявлена роль гипоталамуса в патогенезе, а в 1990-х годах идентифицированы первые гены, ответственные за развитие заболевания.

Этиология и патогенез

Синдром Каллмана является генетически гетерогенным заболеванием. На сегодняшний день известно более 20 генов, мутации в которых могут приводить к его развитию. Наиболее часто встречаются мутации в генах ANOS1 (KAL1), FGFR1, PROKR2 и PROK2.

Патогенез

В норме нейроны, секретирующие ГнРГ, формируются в обонятельной плакоде — эмбриональной структуре, из которой развивается обонятельный эпителий. Затем эти нейроны мигрируют вдоль обонятельных нервов в гипоталамус. При синдроме Каллмана этот процесс миграции нарушается, и нейроны не достигают гипоталамуса. В результате гипофиз не получает сигнала от ГнРГ, что приводит к снижению или полному отсутствию секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. Это, в свою очередь, вызывает гипогонадизм — недостаточность функции половых желёз.

Одновременно нарушается развитие обонятельных луковиц и трактов, что и является причиной аносмии или гипосмии (снижения обоняния).

Классификация

Синдром Каллмана классифицируют по типу наследования и генетическому дефекту:

• X-сцепленный рецессивный тип (KAL1) — вызван мутацией в гене ANOS1 на X-хромосоме. Встречается преимущественно у мужчин. Часто сопровождается другими аномалиями, такими как односторонняя агенезия почки (отсутствие одной почки) и синкинезии (зеркальные движения рук).
• Аутосомно-доминантный тип (KAL2) — связан с мутациями в гене FGFR1. Характеризуется высокой вариабельностью клинических проявлений, включая расщелину губы и нёба, аномалии зубов и скелета.
• Аутосомно-рецессивный тип (KAL3) — обусловлен мутациями в генах PROKR2 и PROK2. Данная форма встречается реже и может проявляться более лёгкими симптомами.

Также выделяют идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) без аносмии, который иногда рассматривают как вариант синдрома Каллмана.

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Каллмана зависят от пола, возраста и степени гормональной недостаточности.

У мужчин

• Отсутствие полового созревания — задержка или отсутствие развития вторичных половых признаков (оволосение по мужскому типу, увеличение яичек и полового члена, изменение голоса).
• Микропенис — маленький размер полового члена, часто сочетающийся с крипторхизмом (неопущением яичек).
• Бесплодие — из-за отсутствия сперматогенеза.
• Евнухоидные пропорции тела — высокий рост, длинные конечности, узкие плечи и широкий таз.
• Остеопороз — снижение минеральной плотности костей из-за длительного дефицита половых гормонов.

У женщин

• Первичная аменорея — отсутствие менструаций.
• Отсутствие развития молочных желёз и других вторичных половых признаков.
• Инфантильные наружные половые органы.
• Бесплодие.
• Евнухоидное телосложение (высокий рост, длинные конечности).

Общие симптомы

• Аносмия или гипосмия — отсутствие или снижение обоняния. Является ключевым диагностическим признаком.
• Синкинезии (зеркальные движения) — непроизвольные движения одной конечности при выполнении целенаправленного движения другой.
• Агенезия почки (чаще односторонняя) — особенно при X-сцепленной форме.
• Расщелина губы и/или нёба.
• Аномалии зубов (отсутствие зубов, неправильная форма).
• Нарушения слуха (нейросенсорная тугоухость).
• Скелетные аномалии (короткие пальцы, синдактилия).

Диагностика

Диагноз синдрома Каллмана устанавливается на основании клинической картины, лабораторных и инструментальных исследований.

Лабораторные исследования

• Гормональный профиль — выявляется низкий уровень ЛГ, ФСГ и половых гормонов (тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин) при нормальном или слегка повышенном уровне пролактина.
• Тест с аналогами ГнРГ — позволяет оценить резервную функцию гипофиза.

Инструментальные исследования

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга — выявляет гипоплазию или отсутствие обонятельных луковиц и трактов, что является характерным признаком.
• УЗИ органов малого таза — у женщин позволяет оценить размеры и структуру яичников и матки.
• Денситометрия — для оценки минеральной плотности костей.

Генетическое тестирование

Молекулярно-генетическое исследование позволяет подтвердить диагноз и определить тип наследования. Проводится секвенирование генов, ассоциированных с синдромом Каллмана.

Лечение

Лечение синдрома Каллмана направлено на коррекцию гормонального дефицита и достижение фертильности. Терапия зависит от пола, возраста и репродуктивных планов пациента.

Гормональная терапия

• У мужчин — заместительная терапия препаратами тестостерона для развития вторичных половых признаков и поддержания костной массы. Для стимуляции сперматогенеза применяют гонадотропины (человеческий хорионический гонадотропин, ХГЧ, и менопаузальный гонадотропин человека) или аналог ГнРГ (пульсирующая терапия).
• У женщин — заместительная терапия эстрогенами и прогестероном для индукции полового созревания и менструального цикла. Для стимуляции овуляции и достижения беременности применяют гонадотропины (ФСГ и ЛГ) или пульсирующую терапию ГнРГ.

Хирургическое лечение

• Орхидопексия — при крипторхизме у мальчиков.
• Коррекция расщелины губы и нёба — при наличии соответствующих аномалий.

Психологическая поддержка

Пациенты с синдромом Каллмана часто нуждаются в психологической помощи из-за задержки полового развития, бесплодия и связанных с этим социальных и эмоциональных проблем.

Прогноз

При своевременной диагностике и адекватной гормональной терапии прогноз для жизни благоприятный. У большинства пациентов удаётся достичь нормального полового развития и поддержания костной массы. Фертильность может быть восстановлена с помощью терапии гонадотропинами, однако она не всегда эффективна. Синдром Каллмана не влияет на продолжительность жизни, но может требовать пожизненной заместительной гормональной терапии.

Интересные факты

• Синдром Каллмана встречается с частотой примерно 1 на 10 000–50 000 новорождённых. У мужчин он диагностируется в 4–5 раз чаще, чем у женщин.
• Аносмия при синдроме Каллмана является врождённой и не поддаётся лечению. Пациенты могут не осознавать её наличие до проведения специального тестирования.
• В некоторых семьях синдром Каллмана может проявляться частично — например, только гипогонадизмом без аносмии или наоборот.

Источники

• Kallmann FJ, Schoenfeld WA, Barrera SE. The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defic. 1944;48:203-236.
• Maestre de San Juan A. Falta total de los nervios olfatorios con anosmia en un individuo en quien existía una atrofia congénita de los testículos y miembro viril. El Siglo Médico. 1856;3:452-455.
• Pitteloud N, et al. Mutations in FGFR1 cause Kallmann syndrome with anosmia and cleft lip/palate. Nat Genet. 2006;38(1):97-101.
• Dodé C, Hardelin JP. Kallmann syndrome: a model of developmental anomalies of the olfactory system. Eur J Hum Genet. 2009;17(2):139-146.
• Клинические рекомендации «Гипогонадотропный гипогонадизм (синдром Каллмана)». Министерство здравоохранения РФ, 2021.