Тербинафина гидрохлорид

Тербинафина гидрохлорид — это синтетическое противогрибковое средство (антимикотик) из группы аллиламинов, применяемое для лечения дерматомикозов, кандидозов кожи и слизистых оболочек, а также онихомикозов (поражений ногтей). Обладает фунгицидным (убивающим грибок) и фунгистатическим (подавляющим рост) действием в зависимости от концентрации и вида возбудителя.

Химическая структура и свойства

Тербинафина гидрохлорид представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и этаноле. Химическое название по номенклатуре IUPAC: (E)-N-(6,6-диметилгепт-2-ен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамин гидрохлорид. Молекулярная формула: C₂₁H₂₅N·HCl. Молекулярная масса — 327,9 г/моль.

Механизм действия основан на ингибировании фермента сквален-эпоксидазы, участвующего в биосинтезе эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Блокировка этого фермента приводит к накоплению сквалена (токсичного для грибковой клетки) и дефициту эргостерола, что вызывает разрушение мембраны и гибель микроорганизма. В отличие от азолов (например, кетоконазола), тербинафин действует на более раннем этапе синтеза эргостерола, что обеспечивает его высокую фунгицидную активность в отношении дерматофитов.

Фармакокинетика

При пероральном приёме тербинафин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность около 40–50% из-за эффекта первого прохождения через печень). Приём пищи незначительно влияет на всасывание. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–2 часа. Препарат обладает высокой липофильностью, поэтому быстро проникает в кожу, подкожную жировую клетчатку, ногтевые пластины и волосяные фолликулы. Тербинафин накапливается в кератине (белке, составляющем основу кожи, ногтей и волос), что обеспечивает длительное противогрибковое действие даже после прекращения приёма. Период полувыведения из плазмы составляет около 17 часов, из тканей — до 200–300 часов. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится преимущественно почками (около 70%).

Показания к применению

Тербинафина гидрохлорид применяется для лечения грибковых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами, в первую очередь дерматофитами (рода Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), дрожжеподобными грибами рода Candida и плесневыми грибами.

Основные показания для системного применения (таблетки):

• Онихомикоз (грибковое поражение ногтей) — как на руках, так и на ногах.
• Дерматомикозы кожи туловища, конечностей, паховой области (tinea corporis, tinea cruris).
• Микоз стоп («стопа атлета», tinea pedis) — особенно при распространённых формах и неэффективности местной терапии.
• Грибковые поражения волосистой части головы (tinea capitis) — преимущественно у детей и подростков.

Основные показания для местного применения (крем, мазь, спрей, раствор):

• Дерматомикозы гладкой кожи (tinea corporis).
• Микоз стоп и кистей (tinea pedis, tinea manuum).
• Разноцветный лишай (отрубевидный лишай, вызываемый дрожжеподобными грибами Malassezia).
• Кандидоз кожи (в том числе опрелости, пелёночный дерматит у детей).
• Кандидоз слизистых оболочек (например, молочница полости рта) — в виде раствора для полоскания (в некоторых странах).

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к тербинафину или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Тяжёлые заболевания печени (в том числе хронический активный гепатит, цирроз) — для системного применения.
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — для системного применения.
• Детский возраст до 2 лет (для таблеток — до 3 лет) — из-за отсутствия достаточных данных по безопасности.
• Беременность и период грудного вскармливания — системное применение возможно только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребёнка.

Побочные эффекты:

При приёме внутрь наиболее частыми являются желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия. Реже встречаются кожные реакции (сыпь, крапивница), головная боль, нарушение вкуса (вплоть до полной потери вкусовых ощущений, которая обычно обратима после отмены препарата). В редких случаях возможны серьёзные реакции: гепатотоксичность (повышение уровня печёночных ферментов, холестатическая желтуха), агранулоцитоз (резкое снижение уровня нейтрофилов в крови), синдром Стивенса — Джонсона (тяжёлая кожная реакция). При местном применении возможны местные реакции: зуд, жжение, покраснение, сухость кожи в месте нанесения.

Лекарственные взаимодействия

Тербинафин метаболизируется ферментами системы цитохрома P450 (преимущественно CYP2D6). Поэтому он может влиять на метаболизм других препаратов, метаболизирующихся этим же ферментом:

• Увеличивает концентрацию в крови трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин), бета-адреноблокаторов (метопролол, пропранолол), антиаритмиков (флекаинид, пропафенон) — требуется коррекция доз.
• Индукторы CYP2D6 (рифампицин, фенитоин) ускоряют метаболизм тербинафина, снижая его эффективность.
• Ингибиторы CYP2D6 (циметидин, кетоконазол) замедляют метаболизм тербинафина, повышая его концентрацию в крови.
• Алкоголь может усиливать гепатотоксическое действие тербинафина.

Формы выпуска и дозировки

Тербинафина гидрохлорид выпускается в следующих лекарственных формах:

• Таблетки по 125 мг, 250 мг (реже 125 мг или 250 мг).
• Крем 1% для наружного применения (в тубах по 10, 15, 20, 30 г).
• Мазь 1% (реже используется).
• Спрей 1% для наружного применения.
• Раствор 1% для наружного применения (в том числе для обработки ногтей).
• Гель 1% (в некоторых странах).

Режимы дозирования (системное применение):

• Взрослые: 250 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения зависит от локализации инфекции: при дерматомикозах стоп — 2–6 недель, при онихомикозе пальцев рук — 6–12 недель, при онихомикозе пальцев ног — 12–24 недели (иногда до 48 недель при медленном росте ногтей).
• Дети: доза рассчитывается по массе тела (обычно 3–6 мг/кг в сутки). Длительность лечения — 2–4 недели.

Режимы дозирования (местное применение):

• Крем, мазь, спрей наносят на поражённые участки кожи 1–2 раза в день в течение 1–2 недель (при дерматомикозах) или до 4 недель (при микозе стоп).
• При онихомикозе раствор наносят на поражённый ноготь 1–2 раза в день, курс лечения — до 6–12 месяцев (до полного отрастания здорового ногтя).

Особые указания

• Перед началом системного лечения рекомендуется провести микологическое исследование (посев, микроскопия) для подтверждения диагноза и определения чувствительности возбудителя.
• При длительном приёме (более 6 недель) необходим контроль функции печени (определение уровня АЛТ, АСТ, билирубина) каждые 4–6 недель.
• При появлении симптомов поражения печени (желтуха, тёмная моча, светлый кал, боль в правом подреберье) препарат следует немедленно отменить.
• При местном применении следует избегать попадания препарата в глаза, на слизистые оболочки, открытые раны.
• Для повышения эффективности лечения онихомикоза рекомендуется сочетать системную терапию с местным применением препарата и регулярным подрезанием поражённых ногтей.

История и разработка

Тербинафин был впервые синтезирован в 1980-х годах в лаборатории швейцарской фармацевтической компании Sandoz (ныне часть Novartis). Он стал первым представителем класса аллиламинов, одобренным для клинического применения. В 1991 году препарат был зарегистрирован в США под торговым названием «Ламизил» (Lamisil). В России тербинафин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). На рынке представлен множеством дженериков (воспроизведённых препаратов) под различными торговыми названиями.

Источники

• Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) Минздрава РФ.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Тербинафин» (таблетки, крем, спрей).
• Клинические рекомендации «Дерматомикозы» (Российское общество дерматовенерологов и косметологов, 2020).
• Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб. и доп. — М.: Новая волна, 2012.
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2017.