Циклофосфамид — алкилирующее противоопухолевое средство¶
Циклофосфамид — синтетическое алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство, производное оксазафосфорина. Относится к группе нитрозомочевин и алкилирующих соединений, применяется в онкологии и гематологии для лечения ряда злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний. В организме проходит биотрансформацию в печени с образованием активного метаболита — альдоциклофосфамида, который и оказывает цитотоксическое действие.
¶Фармакологическое действие
Циклофосфамид относится к пролекарствам: сам по себе он не является цитотоксическим агентом. В печени под действием фермента цитохрома P450 (изоформы CYP2B6, CYP3A4) происходит гидроксилирование с образованием 4-гидроксициклофосфамида, который в равновесии находится с альдоциклофосфамидом. Последний спонтанно распадается с высвобождением фосфорамидной кислоты и ацетальдегида, образуя активные алкилирующие метаболиты — фосфорамидный и хлорэтилениминий. Эти соединения образуют ковалентные связи с гуаниновыми основаниями ДНК, вызывая поперечные сшивки между цепями ДНК и разрывы нитей. В результате нарушается репликация и транскрипция, что приводит к гибели клеток, прежде всего активно делящихся.
Помимо цитотоксического, циклофосфамид обладает выраженным иммуносупрессивным действием, что обусловлено подавлением пролиферации лимфоидных клеток, в том числе Т- и В-лимфоцитов. Это свойство используется при лечении аутоиммунных и системных заболеваний.
¶Фармакокинетика
При приёме внутрь циклофосфамид хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет около 75 %. При внутривенном введении распределяется преимущественно в тканях с высоким содержанием воды. Связь с белками плазмы — около 20 %. Период полувыведения при внутривенном введении — 3–12 часов. Выводится почками в виде метаболитов, небольшая часть — в неизменённом виде. При нарушении функции почек и у пациентов пожилого возраста выведение замедляется, что требует коррекции дозы.
¶Показания
Циклофосфамид применяется как в монотерапии, так и в составе комбинированных схем химиотерапии. Основные показания:
- неходжкинские лимфомы;
- болезнь Ходжкина;
- множественная миелома;
- хронический лимфолейкоз;
- острый лейкоз;
- нейробластома;
- рак молочной железы;
- рак яичников;
- рак лёгкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный);
- рак предстательной железы;
- саркома мягких тканей и саркома Юинга;
- ретинобластома;
- рак мочевого пузыря (внутрипузырное введение);
- системная красная волчанка;
- нефротический синдром;
- ревматоидный артрит;
- тяжёлые формы пемфигоида и других аутоиммунных заболеваний.
¶Побочные эффекты
Циклофосфамид обладает достаточно широким спектром побочных реакций, обусловленных как цитотоксическим действием, так и специфическими метаболитами.
- Миелосупрессия — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Костный мозг наиболее чувствителен на 7–14-й день после введения.
- Тошнота, рвота, анорексия — характерны для высоких доз.
- Алопеция — обратимая, чаще при длительном курсовом лечении.
- Геморрагический цистит — одно из наиболее специфических осложнений, обусловлено действием ацетальдегида и акролеина на слизистую оболочку мочевого пузыря. Для профилактики применяют обильное питьё, форсированный диурез, а также месну (2-меркаптоэтансульфонат натрия), который связывает акролеин.
- Синдром неадекватной секреции АДГ, гипонатриемия.
- Сердечная токсичность — кардиомиопатия, чаще при высоких кумулятивных дозах.
- Бесплодие — олигоспермия у мужчин, нарушение овуляции и аменорея у женщин, вплоть до необратимого.
- Повышенный риск вторичных злокачественных опухолей, в том числе миелодиспластического синдрома и острого миелолейкоза.
- Иммуносупрессия с повышением чувствительности к инфекциям.
¶Противопоказания
Выраженная миелосупрессия, беременность, период лактации, тяжёлая почечная или печёночная недостаточность, активные инфекции, геморрагический цистит в анамнезе, повышенная чувствительность к препарату. С осторожностью применяют у пациентов с подавленной функцией костного мозга после предшествующей химиотерапии или лучевой терапии, при наличии обструкции мочевыводящих путей.
¶История
Циклофосфамид был синтезирован в 1958 году немецкими исследователями Арнольдом и Фридманом в лаборатории компании Asta (ныне часть Evonik). Первоначально предполагалось, что препарат будет более активен в опухолевых тканях из-за высокой активности фосфатаз в них. Клинические испытания начались в 1959 году, и уже в начале 1960-х годов циклофосфамид получил одобрение для медицинского применения в ряде стран. В настоящее он включён в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
¶Особые указания
В период лечения необходимо регулярно контролировать общий анализ крови, функцию почек и печени, проводить анализ мочи. Пациентам рекомендуется обильное питьё для профилактики цистита. Вакцинация живыми вакцинами в период иммуносупрессии противопоказана. Циклофосфамид относится к цитотоксическим препаратам, работа с ним в медицинских учреждениях требует соблюдения правил обращения с опасными лекарственными средствами.
Источники:
- Государственный реестр лекарственных средств РФ
- Инструкция по медицинскому применению препарата «Циклофосфамид»
- WHO Model List of Essential Medicines
- Руководство по химиотерапии злокачественных новообразований (под ред. Чиссова В. И., Лихачёва В. А.)
- Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics