Аминазин: применение и механизм действия¶

Аминазин (хлорпромазин) — синтетическое лекарственное средство из группы нейролептиков (антипсихотических препаратов) фенотиазинового ряда, оказывающее выраженное седативное, противорвотное, гипотензивное и умеренное противогистаминное действие. Впервые синтезирован в 1950 году во Франции, стал первым в истории препаратом, систематически применявшимся для лечения психозов, что положило начало современной психофармакологии. В Российской Федерации аминазин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История открытия

Хлорпромазин был получен в 1950 году химиком Полем Шарпантье в лабораториях компании Rhône-Poulenc (Франция) в ходе поиска новых антигистаминных средств на основе фенотиазина. Первоначально препарат испытывался как потенциатор анестезии, однако в 1952 году французский психиатр Жан Деле и военный хирург Пьер Деникер впервые применили его для купирования психомоторного возбуждения у пациентов с психозами. Результаты оказались революционными: препарат позволял быстро устранять галлюцинации, бред и агрессивное поведение без глубокого угнетения сознания.

В 1953 году хлорпромазин под торговым названием «Ларгактил» начал широко применяться в европейских клиниках. В СССР препарат был внедрён в практику в середине 1950-х годов под названием «аминазин» (от амино- и фенотиазин). Массовое внедрение нейролептиков привело к значительному сокращению числа пациентов в психиатрических стационарах и стало одной из причин политики деинституционализации психиатрической помощи в западных странах.

¶Химическое строение и физико-химические свойства

Аминазин относится к производным фенотиазина с диметиламинопропильной боковой цепью. Химическая формула: C₁₇H₁₉ClN₂S. Полное химическое название — 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)фенотиазин.

По физическим свойствам представляет собой белый или слегка кремоватый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен, темнеет на свету вследствие окисления. Легко растворим в воде, этаноле и хлороформе. Выпускается в форме гидрохлорида — аминазина гидрохлорида. Водные растворы имеют кислую реакцию (pH 4,0–5,5). Препарат термически стабилен, но требует хранения в защищённом от света месте.

¶Механизм действия

Основной механизм действия аминазина — блокада дофаминовых D₂-рецепторов в мезолимбической и мезокортикальной системах головного мозга. Это обусловливает антипсихотический эффект. Однако аминазин неселективен: он также блокирует:

• альфа-адренорецепторы (вызывает гипотензивный эффект);
• M-холинорецепторы (обусловливает антихолинергические побочные эффекты);
• H₁-гистаминовые рецепторы (седация, противозудное действие);
• серотониновые 5-HT₂-рецепторы.

Дополнительно аминазин влияет на транспортные системы обратного захвата дофамина и норадреналина, а также на активность ряда ферментов, включая аденилатциклазу. Помимо центрального действия, препарат оказывает периферические эффекты: угнетает терморегуляционный центр (может вызывать гипотермию), снижает проницаемость капилляров, обладает местноанестезирующей активностью.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме аминазин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако биодоступность варьирует в пределах 30–50 % из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Связывание с белками плазмы составляет 90–95 %. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм осуществляется преимущественно в печени путём окисления, гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Активные метаболиты (например, 7-гидроксихлорпромазин) обладают собственной фармакологической активностью. Период полувыведения составляет 20–40 часов. Выведение происходит в основном почками (около 70 % в виде метаболитов) и частично с желчью. При курении метаболизм аминазина ускоряется вследствие индукции микросомальных ферментов печени.

¶Показания к применению

Аминазин применяется в психиатрической и общемедицинской практике. Основные показания:

• шизофрения (особенно с психомоторным возбуждением, галлюцинаторно-бредовыми расстройствами);
• острые и хронические параноидные состояния;
• маниакальное возбуждение при биполярном аффективном расстройстве;
• психотические расстройства при органических поражениях головного мозга, интоксикациях;
• купирование психомоторного возбуждения различного генеза;
• упорная икота;
• рвота центрального генеза (в том числе при химиотерапии, лучевой терапии);
• в качестве потенцирующего средства в комбинированной анестезии (нейролептаналгезия);
• кожный зуд при дерматозах (ограниченно).

В связи с появлением более безопасных атипичных антипсихотиков (оланзапин, рисперидон, кветиапин) аминазин в настоящее время рассматривается как препарат второй линии для длительной терапии, однако сохраняет значение для быстрого купирования острого возбуждения.

¶Противопоказания

Препарат не назначают при:

• тяжёлых поражениях печени и почек с нарушением функции;
• выраженной артериальной гипотензии;
• декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы;
• заболеваниях крови (агранулоцитоз в анамнезе);
• закрытоугольной глаукоме;
• гиперплазии предстательной железы с задержкой мочи;
• коматозных состояниях любого генеза;
• беременности и в период лактации (за исключением жизненных показаний).

С осторожностью применяется у пожилых пациентов, лиц с эпилепсией (снижает судорожный порог), болезнью Паркинсона, сахарным диабетом.

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций аминазина широк, что связано с неселективным действием на различные рецепторные системы.

Экстрапирамидные расстройства: паркинсонизм, акатизия, дистонические реакции, поздняя дискинезия (при длительном применении). Развиваются вследствие блокады дофаминовых рецепторов в нигростриарной системе.

Вегетативные эффекты: сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации, ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Эндокринные нарушения: гиперпролактинемия (галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла), увеличение массы тела, нарушения терморегуляции.

Гематологические реакции: лейкопения, агранулоцитоз (редко, но опасен), тромбоцитопения.

Гепатотоксичность: холестатическая желтуха, повышение активности печёночных трансаминаз.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, пигментация кожи, аллергические высыпания.

Прочие: злокачественный нейролептический синдром (редкое, но жизнеугрожающее осложнение), снижение судорожного порога, нарушение сердечного ритма (удлинение интервала QT).

¶Передозировка

Передозировка аминазина проявляется угнетением сознания вплоть до комы, выраженной гипотензией, тахикардией, гипотермией, судорогами, угнетением дыхания. Специфического антидота не существует. Лечение — симптоматическое и поддерживающее: промывание желудка, приём энтеросорбентов, инфузионная терапия, коррекция артериального давления вазопрессорами, при судорогах — бензодиазепины. Гемодиализ малоэффективен из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы.

¶Формы выпуска и особенности применения

Аминазин выпускается в виде таблеток (25 мг, 50 мг, 100 мг), драже, раствора для внутримышечного и внутривенного введения (2,5 % в ампулах по 1 и 2 мл). Внутривенное введение проводится только капельно, в положении лёжа, из-за риска резкого снижения артериального давления. Внутримышечные инъекции болезненны, могут сопровождаться образованием инфильтратов.

Дозировки подбираются индивидуально. Начальная доза для взрослых обычно составляет 25–50 мг 2–4 раза в сутки, с постепенным увеличением до терапевтической (200–600 мг/сутки в пересчёте на пероральный приём). Для купирования психомоторного возбуждения применяют внутримышечное или внутривенное введение в дозе 25–100 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг. Отмена препарата проводится постепенно во избежание синдрома отмены.

¶Источники

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
• Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике / под ред. Ю. А. Александровского, В. Я. Гиндикина. — М.: Литтерра, 2014.
• Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2017.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ.