Иммунодепрессанты — лекарственные средства¶
Иммунодепрессанты — группа лекарственных средств, подавляющих активность иммунной системы. Применяются для предотвращения отторжения трансплантатов, лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также в онкологии и ревматологии. Механизм действия связан с торможением пролиферации и функции иммунокомпетентных клеток, подавлением синтеза цитокинов или блокадой сигнальных путей лимфоцитов.
¶Классификация
Иммунодепрессанты подразделяются по происхождению, механизму действия и степени избирательности.
¶По происхождению
- Природные — циклоспорин A (выделен из гриба Tolypocladium inflatum), такролимус (продукт Streptomyces tsukubaensis), микофенолата мофетил (производное Penicillium brevicompactum), митомицин C.
- Синтетические — азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, лефлуномид, микофенолат натрия.
- Биологические (моноклональные антитела) — базиликсимаб (анти-CD25), ритуксимаб (анти-CD20), инфликсимаб, адалимумаб (анти-ФНО-α), алемтузумаб (анти-CD52).
¶По механизму действия
| Класс | Представители | Механизм |
|---|---|---|
| Кальциневриновые ингибиторы | Циклоспорин, такролимус | Блокада кальциневрина, торможение транскрипции интерлейкина-2 |
| Антиметаболиты | Азатиоприн, микофенолат, метотрексат | Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов, торможение деления клеток |
| Алкилирующие агенты | Циклофосфамид | Кросс-линкинг ДНК, апоптоз лимфоцитов |
| Ингибиторы mTOR | Сиролимус (рапамицин), эверолимус | Блокада сигнального пути mTOR, остановка клеточного цикла в фазе G1 |
| Моноклональные антитела | Базиликсимаб, ритуксимаб | Таргетная блокада поверхностных антигенов лимфоцитов |
| Глюкокортикоиды | Преднизолон, дексаметазон | Подавление транскрипции провоспалительных генов, апоптоз лимфоцитов |
| Ингибиторы янус-киназ | Тофацитиниб, баритиниб | Блокада внутриклеточных сигналов цитокиновых рецепторов |
¶Механизм иммуносупрессии
Активация Т-лимфоцита требует двух сигналов: распознавания антигена через Т-клеточный рецептор и ко-стимуляции. Кальциневриновые ингибиторы прерывают первый сигнал: циклоспорин связывается с циклофилином, такролимус — с FKBP12; комплексы ингибируют кальциневрин, что блокирует дефосфорилирование фактора транскрипции NFAT и синтез интерлейкина-2. Антиметаболиты действуют на уровне клеточного деления: микофенолат обратимо блокирует инозинмонофосфатдегидрогеназу — ключевой фермент синтеза гуаниновых нуклеотидов, дефицит которых особенно критичен для лимфоцитов, полностью зависящих от de novo пути синтеза пуринов.
¶Показания к применению
- Трансплантология — профилактика и терапия отторжения почки, сердца, печени, лёгких, костного мозга. Стандартная схема включает индукцию (базиликсимаб или антитимоцитарный глобулин), базисную терапию (кальциневриновый ингибитор + антиметаболит ± глюкокортикоид) и терапию эпизодов отторжения.
- Аутоиммунные заболевания — ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, миастения, болезнь Крона, язвенный колит.
- Гематология — апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура.
- Онкология — часть цитостатических иммунодепрессантов (циклофосфамид, метотрексат) применяется в химиотерапевтических режимах.
- Дерматология и аллергология — тяжёлые формы псориаза, атопический дерматит.
¶Побочные эффекты
Подавление иммунного ответа сопровождается повышением риска инфекций (включая оппортунистические — цитомегаловирусная инфекция, пневмоцистная пневмония, аспергиллёз) и опухолей, прежде всего лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Кальциневриновые ингибиторы обладают нефротоксичностью, нейротоксичностью, вызывают артериальную гипертензию и гиперлипидемию. Микофенолат и азатиоприн — миелосупрессию, желудочно-кишечные расстройства. Метотрексат в высоких дозах требует введения кальция фолината как антидота.
¶Терапевтический мониторинг
Циклоспорин и такролимус имеют узкий терапевтический индекс, поэтому их концентрацию в плазме контролируют иммунохимическими методами (MEIA, CMIA, LC-MS/MS). Целевые уровни зависят от схемы, стадии после трансплантации и функции трансплантата. Микофенолат и азатиоприн дозируют по общему анализу крови (контроль лейкоцитов и тромбоцитов).
¶История
Первый клинический успех иммуносупрессии достигнут в 1960-х годах: в 1962 году опубликованы данные об эффективности 6-меркаптопурина в профилактике отторжения почечного трансплантата. В 1978 году в Великобритании циклоспорин впервые применён у реципиента трансплантата, что резко повысило выживаемость органов. Такролимус выделен в 1984 году, микофенолата мофетил одобрен FDA в 1995 году. С 2000-х годов активно развиваются биологические иммунодепрессанты и ингибиторы янус-киназ.
¶Иммунодепрессанты в ветеринарии
В ветеринарной практике циклоспорин (в форме капель) применяется для лечения аллергического конъюнктивита и кератоконъюнктивита у собак, азатиоприн — при аутоиммунных гемолитических анемиях и воспалительных заболеваниях кишечника.
¶История в России
В СССР циклоспорин начали производить в 1980-е годы в рамках программы трансплантологии; отечественный аналог — «Пиримидин» на основе микофенолата натрия, а также препарат «Рапамун» (сиролимус). Отечественный такролимус выпускается под торговым наименованием «Энгиспаз».
Источники:
- Руководство по клинической иммунологии / под ред. А. В. Карaulова
- Harrison's Principles of Internal Medicine
- Государственный реестр лекарственных средств РФ
- Клинические рекомендации Российской ассоциации трансплантологов
- Национальные руководства по ревматологии